間歇性斷食對超重或肥胖患者治療效果的Meta分析

張嘉鵬，管映君，黃祺霞，陳靜

肥胖是體內(nèi)脂肪，特別是三酰甘油積聚過多導(dǎo)致的一種狀態(tài)。隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們肥胖的現(xiàn)象日益嚴(yán)重，據(jù)研究報(bào)道，2016年我國肥胖人數(shù)超越美國，正式成為世界上肥胖人口最多的國家［1］。肥胖帶來的危害很多，比如增加心血管疾病，尤其是冠心病、高血壓、糖尿病等發(fā)生率。多項(xiàng)研究證明，肥胖與冠心病的發(fā)生率和病死率有密切關(guān)系［2-4］，其次肥胖還能影響消化系統(tǒng)功能，增加癌癥的發(fā)生危險(xiǎn)［5］。目前關(guān)于肥胖的主要干預(yù)方式為運(yùn)動(dòng)干預(yù)和飲食干預(yù)，其中飲食干預(yù)中的間歇性斷食（intermittent fasting，IF）模式是當(dāng)前減重、糖尿病干預(yù)的研究熱點(diǎn)。IF是指通過斷食與自由攝食交替一段時(shí)間來達(dá)到預(yù)防和治療疾病的飲食療法［6］。近幾年國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)IF可以有效降低肥胖患者的體質(zhì)量、體脂，降低和穩(wěn)定患者血糖水平，提高胰島素的敏感性等［7-8］。這也與中醫(yī)“柔性辟谷”療法類似，通過避免常規(guī)主食的攝入，代之以特殊益生元代餐來減輕或消除饑餓感的方法［9］。

但目前國際臨床指南對成年人肥胖的治療并不推薦常規(guī)使用IF［10-11］。且無論是臨床研究還是動(dòng)物研究，IF對肥胖干預(yù)效果并未得到廣泛認(rèn)同，例如IF最佳的斷食方案、IF方案的干預(yù)時(shí)間范圍、斷食日的能量限制多少等問題，難以為臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究提供可靠的依據(jù)。

隨著近幾年IF的研究逐漸興起，例如CAI等［12］發(fā)現(xiàn)IF對成年人肥胖的干預(yù)在較短時(shí)間內(nèi)（4～12周）有明顯效果，較長時(shí)間的干預(yù)效果并不明顯，而陳紅潔等［13］發(fā)現(xiàn)IF對肥胖人群干預(yù)較長時(shí)間后（3個(gè)月），仍具有顯著的減重效果。因此，本研究的目的是彌補(bǔ)當(dāng)前證據(jù)研究基礎(chǔ)上的差距，為臨床決策者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；研究對象為18周歲以上，體質(zhì)量超重或肥胖（體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2）的成年患者；試驗(yàn)組采用IF干預(yù)，對照組采用常規(guī)治療或常規(guī)飲食療法。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究內(nèi)容不相關(guān)；重復(fù)報(bào)道；動(dòng)物機(jī)制研究、會(huì)議摘要、綜述、病例報(bào)道等；數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

干預(yù)措施：IF目前主要分為：時(shí)間限制斷食（TRF）、隔天斷食（ADF）、周期性斷食（PF）及和宗教有關(guān)的齋月斷食模式四種類型，但不包括持續(xù)性限制飲食（CR）。因此在本研究中，試驗(yàn)組必須采用IF中的1種或1種以上，而對照組采用常規(guī)飲食療法。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為體質(zhì)量；次要結(jié)局指標(biāo)包括：血糖、低密度脂蛋白（LDL）、無脂肪量（FFM）。所有結(jié)果的測量必須客觀并使用公認(rèn)的有效工具。

1.2 檢 索 策 略 以（“Intermittent Fasting”O(jiān)R“fast diet”O(jiān)R“alternate day fasting”O(jiān)R“Periodic fasting”O(jiān)R“time-restricted feeding”）AND（“obesity”O(jiān)R“overweight”O(jiān)R“excess weight”） 為 檢 索 式， 檢 索PubMed、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫；以（“間歇性斷食”O(jiān)R“輕斷食”）AND（“肥胖”O(jiān)R“超重”）為檢索策略，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。通過手工檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，保證查全率。中英文數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均從建庫至2020-11-08。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，提取信息包含第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、研究對象年齡、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。在RevMan軟件中，參考Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的手冊對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，主要從七個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)：是否為RCT；是否采用分配隱藏；是否采用雙盲；是否采用盲法評價(jià)結(jié)果；結(jié)局指標(biāo)是否完整；是否選擇性報(bào)道；是否有其他偏倚。

1.4 結(jié)局指標(biāo)評價(jià) 采用GRADE工具對納入的Meta分析進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評定。GRADE工具目前被世界衛(wèi)生組織、Cochrane協(xié)作網(wǎng)等著名機(jī)構(gòu)采用。該工具評價(jià)指標(biāo)包括風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不知一致性、簡潔性、不精確性、其他偏倚、效應(yīng)量、證據(jù)質(zhì)量和重要程度共8個(gè)因素，將證據(jù)級別分為高、中、低、極低4個(gè)等級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)和95%可信區(qū)間（CI）。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)合I2定量對納入的研究同質(zhì)性進(jìn)行分析判定，若納入的研究同質(zhì)性較好（P>0.05或I2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出的相關(guān)文獻(xiàn)277篇，其中英文文獻(xiàn)238篇，中文文獻(xiàn)39篇；經(jīng)過查重、閱讀題目、摘要以及下載全文閱讀后，參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入7篇RCT［12-18］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowchart of RCTs screening

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 總體分析，文獻(xiàn)均存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在隨機(jī)分配方面：DOMASZEWSKI等［14］、陳紅潔等［13］采用了隨機(jī)分配方法，但未具體說明用哪種隨機(jī)分配；CAI等［12］采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法；ZOUHAL等［15］并未說明是否采用隨機(jī)分配方法；HOTTENROTT等［16］、HUTCHISON 等［17］、TREPANOWSKI等［18］采 用 電 視、 報(bào)紙刊錄的方式招募研究對象，并隨機(jī)分配研究對象；其中HOTTENROTT等［16］文獻(xiàn)質(zhì)量最高，采用了組內(nèi)雙盲的方法，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)也較低，其余文獻(xiàn)均未采用雙盲；而試驗(yàn)結(jié)果的選擇性報(bào)告和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，由于其獨(dú)特性，文獻(xiàn)均未報(bào)告，但整體文獻(xiàn)質(zhì)量處于較高水平。文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量見圖2、3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)Figure 2 Overall risk of bias assessment of the included RCTs

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Figure 3 Risk of bias assessment the included RCTs

2.3 Meta分析

2.3.1 IF對成年肥胖患者體質(zhì)量的影響 共7篇［12-18］文獻(xiàn)分析IF對成年肥胖患者體質(zhì)量的影響，各研究間存在異質(zhì)性（χ2=15.48，P=0.02，I2=61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，因異質(zhì)性較大，采用敏感性分析后異質(zhì)性仍較大（I2>50%），因此根據(jù)不同禁食模式（ADF、TRF、齋月飲食）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組體質(zhì)量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.75，95%CI（-3.64，-1.86），P<0.000 01〕，見圖4。

圖4 試驗(yàn)組和對照組體質(zhì)量比較的森林圖Figure 4 Forest plot of the comparison of mean weight between experimental group and control group

2.3.2 IF 對成年肥胖患者 FFM 的影響 共 4 篇［12，14，16，18］文獻(xiàn)分析IF對成年肥胖患者FFM的影響，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=77%，P=0.004），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組FFM比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.89，95%CI（-1.81，0.04），P=0.06〕，見圖 5。2.3.3 IF對成年肥胖患者血糖的影響 3篇［12-13，18］文獻(xiàn)分析IF對成年肥胖患者血糖的影響，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組血糖比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.56，95%CI（-1.40，0.28），P=0.19〕，見圖 6。

圖5 試驗(yàn)組和對照組FFM比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the comparison of mean fat free mass between experimental group and control group

圖6 試驗(yàn)組和對照組血糖比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the comparison of mean blood glucose between experimental group and control group

2.3.4 IF對成年肥胖患者LDL的影響 2篇［12-13］文獻(xiàn)分析IF對成年肥胖患者LDL的影響，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組LDL水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.58，95%CI（0，1.16），P<0.000 1〕，見圖 7。

圖7 試驗(yàn)組和對照組LDL比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the comparison of mean low-density lipoprotein between experimental group and control group

2.3.5 納入研究結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量分級 納入的7篇文獻(xiàn)［12-18］中選取了其中4個(gè)共同結(jié)局指標(biāo)，運(yùn)用GRADE工具對每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果顯示，只有1個(gè)結(jié)局指標(biāo)為中等級，1個(gè)結(jié)局指標(biāo)為低等級，其余2個(gè)結(jié)局指標(biāo)為極低等級（表2）。

表2 GRADE結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分級Table 2 GRADE assessment of the quality of evidence regarding outcome indicators in included RCTs

3 討論

本研究共納入7篇RCT，研究質(zhì)量評價(jià)中等較高，主要與試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，其中有6篇文獻(xiàn)［12-14，16-18］說明了采用隨機(jī)分配的方法，但僅有1篇［12］說明了具體采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配；因?yàn)镮F較難對患者采用盲法，所以只有1篇［16］采用了組內(nèi)雙盲方法，其余均未說明是否采用盲法；2篇文獻(xiàn)［12，15］報(bào)告了失訪的處理，但失訪率均小于15%，不完整結(jié)果資料偏倚的可能性中等。

成年肥胖人群減重或減脂有效的常用指標(biāo)有：體質(zhì)量、FFM、血糖和LDL等指標(biāo)的變化。本研究Meta分析結(jié)果表明，與常規(guī)飲食相比，IF能有效降低患者體質(zhì)量，改善LDL的變化，即IF可作為治療超重或肥胖人群的治療手段之一［19-22］。其中中醫(yī)的“服氣辟谷”與IF模式具有異曲同工之法。但在降低血糖和脂肪含量方面并無顯著作用，且最終結(jié)果的異質(zhì)性較大，有研究表明，由于方法學(xué)的異質(zhì)性：例如納入標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確、干預(yù)時(shí)間間隔是否合理、是否解釋了退出病例等，均可能導(dǎo)致最終結(jié)果的偏倚。因此從方法學(xué)異質(zhì)性角度考慮，納入的7篇文獻(xiàn)干預(yù)時(shí)間差異較大，最短為30 d，最長28周。有研究發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)時(shí)間的長短，對患者體質(zhì)量管理效果差異較大：金娜娜等［19］以80例超重人群為研究對象，以IF干預(yù)60 d后，受試者的身體、體質(zhì)量和體脂百分比較干預(yù)前有顯著降低，其他研究結(jié)論也與此相符［23-25］。但另有研究發(fā)現(xiàn)：在為期12周的飲食干預(yù)中，少部分受試者在干預(yù)1周后出現(xiàn)頭疼癥狀，干預(yù)2周后出現(xiàn)便秘癥狀，但隨著試驗(yàn)時(shí)間的延長，情緒等不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)明顯增加，且在禁食日保持低能量或極低能量攝入，受試者饑餓感強(qiáng)烈，影響睡眠質(zhì)量，疲乏感較重等，對日常生活或工作有較大影響［26］。因此IF模式在改善超重和降低肥胖的效果方面有一定作用，但在具體實(shí)施過程中，如何減少不良反應(yīng)的發(fā)生，如頭疼、便秘、心理影響等，將是研究者需要考慮的問題，且建議IF模式應(yīng)該配合運(yùn)動(dòng)干預(yù)、心理干預(yù)和個(gè)體化治療等，使得IF在治療肥胖或超重人群方面具有更好的效果。

目前主要的IF模式有三種類型：TRF、ADF、PF以及RIF，在納入的7篇文獻(xiàn)中，4篇采用ADF的禁食模式，2篇采用TRF模式，1篇采用穆斯林的齋月飲食模式。采用亞組分析后，結(jié)果表明無論是哪種禁食模式，在降低肥胖人群體質(zhì)量方面療效均優(yōu)于常規(guī)飲食組，且亞組之間沒有因?yàn)榉纸M而產(chǎn)生異質(zhì)性，說明三種禁食模式可能不是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源。通過仔細(xì)分析7篇文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)雖然4篇文獻(xiàn)采用ADF禁食模式，2篇文獻(xiàn)采用TRF禁食模式，但相同禁食模式之間，具體的禁食時(shí)間不同，有研究發(fā)現(xiàn)，不同禁食時(shí)間段對體質(zhì)量、血糖、FFM、LDL的效果不盡相同［27］，因此這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性來源的可能性之一。

GRADE系統(tǒng)結(jié)果表明，觀察指標(biāo)證據(jù)等級中等級1個(gè)，低等級1個(gè)，極低等級為2個(gè)，說明本研究納入的文獻(xiàn)結(jié)論和實(shí)際數(shù)據(jù)存在差異，雖然本研究最終結(jié)果肯定了IF對超重或肥胖人群體質(zhì)量、LDL具有一定療效，但4個(gè)觀察指標(biāo)的證據(jù)級別主要為低級或極低級。IF對體質(zhì)量減少的評級為中等級，GRADE對中等級的結(jié)局指標(biāo)提示為：IF對肥胖人群體質(zhì)量的減少優(yōu)于對照組，但可能存在一定的異質(zhì)性。

本研究也存在一定局限性：（1）納入的研究僅限于中文和英文，對于其他語言的研究未納入。（2）納入的7篇文獻(xiàn)在方法學(xué)上存在不同程度的局限性，總體研究質(zhì)量中等，且有些指標(biāo)因評估工具不同存在異質(zhì)性而無法納入分析，因此使得Meta分析的樣本受限，對此次結(jié)果應(yīng)該持有謹(jǐn)慎態(tài)度。（3）此外，本次Meta分析未對IF的干預(yù)時(shí)間、禁食時(shí)間進(jìn)行亞組分析，在今后的研究中可以針對此方面進(jìn)一步分析，為臨床決策者提供更多循證依據(jù)。故該證據(jù)可供臨床證據(jù)使用者作為參考。

綜上所述，IF在降低超重或肥胖人群的體質(zhì)量和LDL水平方面具有一定的療效；而對肥胖人群血糖、脂肪含量指標(biāo)是否有效，仍需要更多的研究支持，希望在后續(xù)研究中納入更多多中心、大樣本RCT研究。

作者貢獻(xiàn)：張嘉鵬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張嘉鵬、管映君進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；黃祺霞、陳靜進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理。

本文無利益沖突。