當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療糖尿病腎病臨床療效的Meta分析

程麗穎，王夢(mèng)璽，張翥，邵鳳民

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是中國(guó)乃至世界范圍內(nèi)導(dǎo)致終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）最常見(jiàn)的原因之一［1］，進(jìn)入ESRD后，患者將面臨多種并發(fā)癥甚至替代治療。過(guò)度的炎性反應(yīng)及腎纖維化是導(dǎo)致DN進(jìn)展為ESRD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，然而，目前西醫(yī)以控糖、降壓、調(diào)脂、降尿蛋白為主的常規(guī)治療在抗炎、抗纖維化方面效果并不明顯。對(duì)于DN患者來(lái)說(shuō)，如何有效抗炎、抗腎纖維化，降低其進(jìn)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)，是臨床上十分棘手的難題。

在中醫(yī)理論中，DN歸類于“水腫”“尿濁”與“關(guān)格”等，氣虛血瘀為DN基本的病機(jī)［2-3］。臨床實(shí)踐中，“益氣活血”也經(jīng)常被用作DN輔助治療的首要治療方法，且得到了良好的效果反饋［4］。當(dāng)歸補(bǔ)血湯作為益氣活血方藥的經(jīng)典代表［5］，研究表明其可抗炎性反應(yīng)、抑制腎臟進(jìn)一步纖維化，進(jìn)而延緩DN向ESRD發(fā)展［6］。臨床應(yīng)用當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)DN行輔助治療的療效顯著，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持。鑒于此，本研究采取循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），為當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN療效的評(píng)估提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library、EMBase、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）、ClinicalTrials.gov，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年12月。分別對(duì)主題詞與自由詞（中英文）進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“糖尿病腎病”“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”。英文檢索詞為“diabetic nephropathy”“diabetic kidney disease”“DKD”“DN”“D angguibuxue”“Danggui Buxue Decoction”“Dang Gui Bu Xue Tang”。文獻(xiàn)檢索獨(dú)立進(jìn)行，并由兩位調(diào)查人員進(jìn)行交叉檢查，當(dāng)結(jié)果有不同意見(jiàn)時(shí)，則請(qǐng)第三位調(diào)查人員進(jìn)行裁決。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：以中文或英文公開(kāi)發(fā)表的當(dāng)歸補(bǔ)血湯有效治療DN的臨床RCT。（2）研究對(duì)象：確診為DN［7］并采用Mogensen分期法進(jìn)行分期。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組：常規(guī)綜合治療［8］（以糖尿病健康教育、控制血糖和血壓、調(diào)理血脂為主）或常規(guī)綜合治療配合除當(dāng)歸補(bǔ)血湯（加減）外的其他治療；試驗(yàn)組：對(duì)照組治療方案配合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減（均為湯劑，加減藥味、劑量及療程不限）。（4）結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)至少為以下指標(biāo)中的一項(xiàng)：總有效率、24 h尿蛋白定量（UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）語(yǔ)種非中文或英文；（2）評(píng)論、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（3）不能獲取原文；（4）試驗(yàn)非RCT或設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；（5）納入患者合并其他影響腎臟功能的疾??；（6）干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┡c本研究不吻合；（7）數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 以本研究前期設(shè)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)則，由兩位調(diào)查人員單獨(dú)篩選文獻(xiàn)。使用前期制定好的數(shù)據(jù)記錄表提取達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容：第一作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)方法（隨機(jī)方法，具體分配方式，是否分配隱藏，是否雙盲）、總樣本量、（平均）年齡、性別、DN分期、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、其他偏倚情況。

1.5 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具作為標(biāo)準(zhǔn)，分別從隨機(jī)分配序列的方法、實(shí)施分配的人員是否嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)數(shù)字的結(jié)果分配、是否對(duì)研究者及受試者采用盲法、結(jié)局指標(biāo)是否有遺漏、是否對(duì)研究中的陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行選擇性報(bào)道和是否存在其他可造成偏倚的因素等7個(gè)方面進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)量，可信區(qū)間值為95%。使用Q檢驗(yàn)與I2檢驗(yàn)探討各研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.10，I2<50%說(shuō)明各研究間的同質(zhì)性比較好，選擇固定效應(yīng)模型；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)開(kāi)展敏感性分析，尋找異質(zhì)性來(lái)源。如有必要，進(jìn)一步采取亞組分析，以明確臨床以及方法學(xué)上是否存在異質(zhì)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 以前期設(shè)定的搜索策略搜索到文獻(xiàn)222篇，其中有126篇重復(fù)。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)依次審閱文章題目、摘要、全文，最終選用可進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)10篇［9-18］，詳細(xì)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征 10篇文獻(xiàn)發(fā)表于2009—2020年，總病例879例，包含440例試驗(yàn)組和439例對(duì)照組，DN分期為Ⅲ～Ⅴ期，療程4～12周。兩組DN患者治療前的一般情況（樣本量、年齡、性別）和臨床指標(biāo)（24 hUTP、UAER、Scr、BUN）具有可比性。干預(yù)措施方面，有8篇［9-13，15，17-18］對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯進(jìn)行原方加減。在結(jié)果指標(biāo)方面，有6篇［9-10，12，14，16，18］對(duì)基于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的總有效率進(jìn)行了報(bào)道；7 篇［10，12-14，16-18］對(duì) 24 hUTP 進(jìn)行了報(bào)道；2 篇［11-12］對(duì) UAER 進(jìn)行了報(bào)道；7 篇［9，11，13-16，18］對(duì) Scr進(jìn)行了報(bào)道；5篇［9，11，15-16，18］對(duì)BUN進(jìn)行了報(bào)道。在不良反應(yīng)上，共有5篇文獻(xiàn)提及［10，12，16-18］，其中 3 篇未發(fā)生［12，17-18］，另 2 篇文獻(xiàn)報(bào)道10例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)［10，16］（5例試驗(yàn)組，5例觀察組），不過(guò)癥狀比較輕微，并沒(méi)有對(duì)研究進(jìn)展產(chǎn)生影響。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included RCTs

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 對(duì)達(dá)標(biāo)的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，6篇［10，12-14，16-17］采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組（擲幣法和隨機(jī)數(shù)字表），4篇［9，11，15，17］僅說(shuō)明了隨機(jī)分組，沒(méi)有提到分配所使用的特定方法，因此將隨機(jī)分配法評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。僅1篇［16］提到?jīng)]有施行分配隱藏，故評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，余為評(píng)估為不明確。10篇文獻(xiàn)均為非盲，故在盲法評(píng)價(jià)方面均評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。在結(jié)局指標(biāo)方面，本研究納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入文獻(xiàn)均無(wú)病例脫落、失訪及發(fā)表偏倚等情況，故評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其他偏倚情況未提及，故評(píng)價(jià)為不確定，具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2～3。

圖2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估示意圖Figure 2 Risk of bias assessment graph for included RCTs

圖3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估百分圖Figure 3 Distribution of risk of bias of included RCTs

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共 6 篇文獻(xiàn)［9-10，12，14，16，18］報(bào)道總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P>0.01，I2<50%，說(shuō)明各研究間同質(zhì)性比較強(qiáng)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.18，95%CI（1.10，1.28），P<0.000 1〕，見(jiàn)圖4。由于達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)中報(bào)道總有效率的文獻(xiàn)小于10篇，故未進(jìn)一步行漏斗圖分析。

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the overall response rate between the two groups

2.4.2 24 hUTP 共 7 篇 文 獻(xiàn)［10，12-14，16-18］報(bào) 道 24 hUTP，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.008，I2=65%，說(shuō)明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組24 hUTP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-69.22，95%CI（-76.96，-61.48），P<0.000 01〕，見(jiàn)圖 5。

圖5 試驗(yàn)組和對(duì)照組24 hUTP比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing 24-hour urinary protein quantification between the two groups

為尋找異質(zhì)性來(lái)源，逐一排除各個(gè)文獻(xiàn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)排除鄔明陽(yáng)［18］或鐘丹等［14］后P>0.01，I2<50%。比較7篇文獻(xiàn)的DN分期發(fā)現(xiàn)，鄔明陽(yáng)［18］和鐘丹等［14］為Ⅲ～Ⅳ期，另外5篇為Ⅲ期。將7篇文獻(xiàn)按照DN分期分為2個(gè)亞組，Ⅲ期亞組結(jié)果顯示P>0.01，I2=0，提示各研究間同質(zhì)性較好，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組24 hUTP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-67.20，95%CI（-70.74，-63.66），P<0.000 01〕。Ⅲ～Ⅳ期亞組結(jié)果顯示P=0.03，I2=79%，提示兩項(xiàng)研究間仍存在異質(zhì)性。通過(guò)對(duì)結(jié)果的分析，初步考慮DN的不同疾病階段可能是研究間異質(zhì)性來(lái)源之一，但由于Ⅲ～Ⅳ期的亞組I2=79%，考慮可能還存在其他異質(zhì)性因素。

對(duì)比DN分期為Ⅲ～Ⅳ期的亞組發(fā)現(xiàn)，兩篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)組干預(yù)措施分別采用“A+當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減”和“A+當(dāng)歸補(bǔ)血湯”，且療程分別為8、12周。首先，臨床治療中對(duì)于不同的患者，中醫(yī)學(xué)要根據(jù)其臨床癥狀進(jìn)行辨證，根據(jù)不同證型對(duì)“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”進(jìn)行加減組方，其原始的藥物種類和劑量也隨之發(fā)生改變，其藥效可能也存在差別；其次，DN為慢性疾病，其尿蛋白增多相對(duì)的病理改變無(wú)論是足細(xì)胞損傷還是腎小管功能障礙均需要較長(zhǎng)的時(shí)間去治療。因此，療程的長(zhǎng)短也可能導(dǎo)致治療結(jié)果的異質(zhì)性，故考慮異質(zhì)性也可能與組方加減后藥味、劑量發(fā)生改變以及療程不同有關(guān)。由于報(bào)道24 hUTP的文獻(xiàn)不足10篇，因此不再進(jìn)一步行漏斗圖分析。2.4.3 UAER 2篇文獻(xiàn)［11-12］報(bào)道UAER，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.000 01，I2=98%，說(shuō)明兩者之間異質(zhì)性較強(qiáng)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組UAER低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-31.32，95%CI（-59.87，-2.76），P=0.03〕，見(jiàn)圖6。

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組UAER比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing urinary albumin excretion rate between the two groups

異質(zhì)性方面：2篇文獻(xiàn)納入的患者均為DN Ⅲ期，但其干預(yù)措施為“A+當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減”，且療程分別為6周和24周，根據(jù)本研究對(duì)24 hUTP的異質(zhì)性因素分析，認(rèn)為這兩項(xiàng)研究間的異質(zhì)性可能與組方加減和療程長(zhǎng)短有關(guān)。因報(bào)道UAER的文獻(xiàn)小于10篇，故未進(jìn)一步行漏斗圖分析。

2.4.4 Scr 共 7 篇文獻(xiàn)［9，11，13-16，18］報(bào)道 Scr，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.000 01，I2=94%，說(shuō)明各研究間有較強(qiáng)的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Scr低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-10.24，95%CI（-11.51，-8.98），P<0.000 01〕，見(jiàn)圖7。

圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組Scr比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing serum creatinine between the two groups

為探究異質(zhì)性來(lái)源，以7篇文獻(xiàn)中患者的DN分期作為亞組的依據(jù)行進(jìn)一步分析。結(jié)果表明納入患者為Ⅲ～Ⅳ期的 3篇文獻(xiàn)［14-15，18］同質(zhì)性較好（P>0.01，I2=0），且試驗(yàn)組Scr低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-3.74，95%CI（-6.54，-0.95），P=0.009〕。納入患者為Ⅲ期的3篇文獻(xiàn)［11，13，16］間仍存在異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%）。綜合亞組分析結(jié)果，考慮患者的不同DN分期可能為異質(zhì)性原因，但除此之外可能還存在其他因素。

對(duì)比亞組中各文獻(xiàn)的基本特征發(fā)現(xiàn)：7篇文獻(xiàn)的療程為4～12周，干預(yù)措施也存在當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減情況，因此考慮其異質(zhì)性也與組方加減和療程不同有關(guān)。由于報(bào)道Scr的文獻(xiàn)不足10篇，不再行漏斗圖分析。

2.4.5 BUN 共 5 篇文獻(xiàn)［9，11，15-16，18］報(bào)道 BUN，異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P<0.000 01，I2=96%，說(shuō)明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BUN低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.95，95%CI（-1.61，-0.29），P=0.005〕，見(jiàn)圖8。

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組BUN比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparing blood urea nitrogen between the two groups

為探究導(dǎo)致異質(zhì)性來(lái)源，以5篇文獻(xiàn)中患者的DN分期作為亞組的依據(jù)行進(jìn)一步分析。結(jié)果表示Ⅲ～Ⅳ期的2篇文獻(xiàn)［15，18］間同質(zhì)性較好（P>0.01，I2=0），且試驗(yàn)組BUN低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.50，95%CI（-0.79，-0.20），P=0.000 9〕。提示異質(zhì)性與納入患者的不同疾病階段有關(guān)。對(duì)5篇文獻(xiàn)的基本特征分析發(fā)現(xiàn)：療程為4～8周，且干預(yù)措施同樣存在臨床辨證論治時(shí)對(duì)“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”原方進(jìn)行加減的因素。因此考慮其異質(zhì)性來(lái)源可能與疾病分期、組方加減和療程不同有關(guān)。因?yàn)閳?bào)道BUN的文獻(xiàn)不足10篇，未進(jìn)一步行漏斗圖分析。

2.4.6 不良反應(yīng) 共5篇文獻(xiàn)［10，12，16-18］報(bào)道不良反應(yīng)，其中 3 篇未發(fā)生［12，17-18］，另 2 篇文獻(xiàn)［10，16］報(bào)道 10 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（5例試驗(yàn)組，5例對(duì)照組）。涉及癥狀包括腹痛、腹瀉、皮疹、低血糖、頭暈，但經(jīng)對(duì)癥處理后上述癥狀均消失，不影響研究進(jìn)展。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P>0.01，I2=38%，說(shuō)明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.00，95%CI（0.30，3.34），P>0.05〕，見(jiàn)圖 9。

圖9 試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較的森林圖Figure 9 Forest plot comparing adverse events between the two groups

因報(bào)道不良反應(yīng)的文獻(xiàn)不足10篇，故未進(jìn)一步行漏斗圖分析。

3 討論

DN是糖尿病患者最常見(jiàn)且危害最大的微小血管并發(fā)癥，其可導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命減少16.9年［19］，不僅給患者家庭增添負(fù)擔(dān)，也給社會(huì)增加沉重的醫(yī)療壓力，但DN的防控情況卻并不樂(lè)觀。

糖尿病患者機(jī)體所在的高糖環(huán)境可以產(chǎn)生大量的晚期糖基化終末產(chǎn)物，這些物質(zhì)不僅能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）并引起腎小球的濾過(guò)壓增高，還能使活性氧和炎性遞質(zhì)過(guò)度釋放，進(jìn)而損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）出現(xiàn)增生、腎小球發(fā)生硬化、小管間質(zhì)出現(xiàn)炎癥、纖維化等病理上的改變。上述這些變化也是DN出現(xiàn)尿蛋白增多、血壓升高及進(jìn)展性腎功能不全的原因。然而，傳統(tǒng)西醫(yī)治療以控糖、降壓、調(diào)脂和降低尿蛋白為主，不能有效對(duì)抗炎癥和纖維化。

中醫(yī)學(xué)雖沒(méi)有DN一詞，但《諸病源候論》中的“消渴其久病變，或發(fā)癰疽，或成水疾”則提示對(duì)于DN的發(fā)病過(guò)程早在隋朝就已有了清晰認(rèn)識(shí)。因此DN歸屬“水腫”“尿濁”等。DN病程遷延，患者其氣必虛，元?dú)獠蛔?，必然不能推?dòng)血液運(yùn)行，血液流速變慢或瘀滯可導(dǎo)致血瘀。因此氣虛血瘀在較早時(shí)期已被認(rèn)為是DN發(fā)病的基本病機(jī)，益氣活血也經(jīng)常被用作DN輔助治療的首要治療方法。

當(dāng)歸補(bǔ)血湯是由黃芪和當(dāng)歸以5∶1的比例組成的經(jīng)典益氣活血方。在中醫(yī)的傳統(tǒng)理論中，氣為血之帥，既可生血又可行血，血為氣之母，既可載氣又可養(yǎng)氣。黃芪乃補(bǔ)氣之要藥，補(bǔ)氣可進(jìn)一步促進(jìn)血的生化與運(yùn)行，當(dāng)歸不僅活血而且養(yǎng)血，兩者相互滋生、互根互用。因此，使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯行益氣活血之效正對(duì)DN氣虛血瘀之病機(jī)。

現(xiàn)代中藥藥理中，黃芪主要成分為黃芪多糖、黃芪皂苷等，能有效增加超氧化物歧化酶等抗氧化應(yīng)激損傷，提高機(jī)體抗炎性反應(yīng)的能力［20］，當(dāng)歸中含有豆甾醇、黃酮等抗氧化物質(zhì)，可抑制一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子α、白介素6等炎性因子的表達(dá)，從而達(dá)到抗炎作用［21］。而且研究表明黃芪與當(dāng)歸組方成當(dāng)歸補(bǔ)血湯時(shí)，其抗炎作用強(qiáng)于單用黃芪或當(dāng)歸［22］，其不僅可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、白介素2等免疫細(xì)胞來(lái)抗炎［23-24］，也可以通過(guò)下調(diào)lncRNA-PVT1的表達(dá)，減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和C-myc的表達(dá)，降低炎性反應(yīng)，進(jìn)一步減少ECM的積聚［25］。腎小球走向硬化的直接因素歸根結(jié)底是ECM的過(guò)度積聚，這也是腎臟走向纖維化的首要病變因素，更是加速DN向ESRD進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。以上論述均表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯可抗炎性反應(yīng)、抑制腎臟進(jìn)一步纖維化，進(jìn)而延緩DN向ESRD進(jìn)展。

通過(guò)對(duì)本研究結(jié)果的分析，使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)DN進(jìn)行輔助治療可在常規(guī)療效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高DN患者的總有效率，降低24 hUTP、Scr及BUN水平，而且安全性較好。雖然研究結(jié)果存在一定的異質(zhì)性，但通過(guò)對(duì)達(dá)標(biāo)研究的基本特征進(jìn)行亞組分析，考慮異質(zhì)性主要與納入DN患者的不同分期相關(guān)；其次，在對(duì)疾病的干預(yù)過(guò)程中，由于個(gè)體的特異性及環(huán)境對(duì)個(gè)體作用的不同，中醫(yī)講究辨證論治和同病異治，根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減，組方后整個(gè)藥方的藥味、劑量會(huì)發(fā)生改變，考慮也可能是異質(zhì)性的來(lái)源之一；最后，DN屬于慢性疾病，其尿蛋白增多、Scr和BUN的排泄障礙等相對(duì)的病理改變無(wú)論是足細(xì)胞的損傷還是腎小管的功能障礙均需要較長(zhǎng)的療程去治療。納入各研究的療程為4～12周，相對(duì)于短療程來(lái)說(shuō)，療程長(zhǎng)的研究，其結(jié)局指標(biāo)可能更穩(wěn)定、臨床效果可能也更好，故而認(rèn)為療程的長(zhǎng)短不等亦是異質(zhì)性來(lái)源之一。通過(guò)對(duì)結(jié)果的分析以及異質(zhì)性來(lái)源的找尋，認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN的臨床療效顯著，具有良好的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。

本研究首次全面地對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為近10年，均為RCT且DN分期明確，患者總量較大，并針對(duì)DN不同分期進(jìn)行亞組分析，對(duì)研究間存在的異質(zhì)性進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)分析及解釋，使研究結(jié)果更加可靠。本研究從中西醫(yī)結(jié)合的角度分析“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”益氣活血與抗炎、抗纖維化、延緩DN進(jìn)展為ESRD的作用，給臨床實(shí)踐中使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)DN進(jìn)行輔助治療提供更強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)支撐。

同時(shí)，本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，對(duì)隨機(jī)分配、分配隱藏及雙盲的描述和實(shí)施缺乏規(guī)范，在一定程度上拉低了本研究的可信度。（2）各研究納入患者的DN分期不同，干預(yù)措施中當(dāng)歸補(bǔ)血湯藥味、劑量的加減以及療程的長(zhǎng)短存在差異性，致使各研究間存在一定的異質(zhì)性，可能在某種維度上降低了研究結(jié)果的可信度。（3）DN的不同分期所對(duì)應(yīng)的腎臟病理及功能改變不同，因而尿蛋白及Scr、BUN的平均水平也不同。本研究在篩選納入文獻(xiàn)時(shí)，根據(jù)Mogensen分期對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，發(fā)現(xiàn)很多研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)與疾病分期不符合，故最終僅篩選出10篇達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)。由于各研究的結(jié)局指標(biāo)不盡相同，故在對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行具體分析時(shí)，由于達(dá)標(biāo)文獻(xiàn)數(shù)量不多，因此未再行漏斗圖分析來(lái)判斷納入文獻(xiàn)有無(wú)發(fā)表偏倚的情況。（4）總的來(lái)說(shuō)，臨床對(duì)DN的治療期許是為了降低患者進(jìn)展為ERSD的風(fēng)險(xiǎn)，使其后期的生活質(zhì)量得到提升。但本次納入的所有研究中，最長(zhǎng)的治療周期為12周，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，缺乏當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)DN患者后期腎功能、生活質(zhì)量等遠(yuǎn)期影響的客觀評(píng)價(jià)。

基于以上討論，建議今后以當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN的RCT要根據(jù)確切疾病分期更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，更加嚴(yán)格地執(zhí)行CONSORT報(bào)告規(guī)范。在研究療程結(jié)束的基礎(chǔ)上適當(dāng)進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，以關(guān)注當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)DN患者的生活質(zhì)量以及進(jìn)展為ERSD的速度等遠(yuǎn)期效果的影響。同時(shí)也希望進(jìn)行更多大樣本、多中心的RCT，為當(dāng)歸補(bǔ)血湯輔助治療DN提供更可靠的循證依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：程麗穎、王夢(mèng)璽進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果的分析與解釋；程麗穎撰寫論文；程麗穎、張翥進(jìn)行論文的修訂；張翥、邵鳳民負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張翥對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。