MFAP4與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)及臨床結(jié)果的相關(guān)性研究

張先林，胡翔穩(wěn)，路 橋，張葉韻，黃宇理，宣 玲，史曉俊，王洪巨，張 恒

（蚌埠醫(yī)學(xué)院 1.第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，2.臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 2 43000）

心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是臨床上一種常見的心律失常，隨著年齡的增長發(fā)病率呈上升趨勢［1，2］，對人類健康造成嚴(yán)重的威脅。目前導(dǎo)管消融術(shù)已經(jīng)成為房顫治療的重要方式，主要行環(huán)肺靜脈隔離術(shù)式［2，3］，而且手術(shù)率逐年增加［4］，但術(shù)后仍存在較高的復(fù)發(fā)率，目前術(shù)后復(fù)發(fā)的具體機(jī)制尚不明確，仍在推理研究中［5］。微纖維相關(guān)蛋白4（microfibrillar-associated protein 4，MFAP4）是細(xì)胞外基質(zhì)的一種亞組成員，能作為配體參與細(xì)胞間識別黏附和細(xì)胞間的生物化學(xué)相互作用，參與彈性纖維的形成［6］。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)房顫患者中血漿MFAP4水平明顯升高，而且在持續(xù)性房顫中最顯著，MFAP4與心房纖維化及左心房重構(gòu)相關(guān)［7］。本文旨在探討MFAP4與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)及臨床結(jié)果的相關(guān)性，更好地指導(dǎo)房顫射頻消融術(shù)后的治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年12月～2020年1月我科住院的房顫患者101例資料，均進(jìn)行了射頻消融術(shù)治療，年齡39～82歲，其中陣發(fā)性房顫63例，持續(xù)性房顫38例。所有患者符合心房顫動(dòng)的相關(guān)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前均接受經(jīng)食道心臟超聲檢查排除左心房及左心耳血栓［2，3，8］。術(shù)后進(jìn)行定期隨訪至10～12個(gè)月，平均（11.91±0.38）個(gè)月。房顫復(fù)發(fā)定義為射頻消融術(shù)3月后發(fā)生的房顫/房撲/房速，持續(xù)時(shí)間≥30 s［8］。術(shù)后復(fù)發(fā)21例為復(fù)發(fā)組（其中陣發(fā)性房顫11例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率17.46%；持續(xù)性房顫10例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率26.32%），平均（62.52±10.18）歲，男性17例，女性4例，吸煙5例，高血壓9例，冠心病6例，腦梗死2例，心衰3例；未復(fù)發(fā)80例為未復(fù)發(fā)組，平均（61.45±10.00）歲，男性49例，女性31例，吸煙12例，高血壓32例，冠心病13例，腦梗死11例，心衰10例。兩組的一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：癥狀明顯，抗心律失常藥物治療效果不佳的陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病及瓣膜置換術(shù)后、存在抗凝禁忌、嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的甲狀腺疾病、急性心腦血管意外、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、預(yù)期壽命小于1年及依從性差者。本研究患者或家屬均充分溝通，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿MFAP4、TGF-β1水平。術(shù)前充分評估患者血常規(guī)、凝血功能、生化常規(guī)、甲狀腺功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、心臟彩超等相關(guān)檢查，無手術(shù)禁忌證后所有入選者均接受三維標(biāo)測系統(tǒng)（CARTO或EnSite-Nav X）指導(dǎo)下房顫射頻消融手術(shù)治療，導(dǎo)管消融術(shù)式使用環(huán)肺靜脈電隔離術(shù)，持續(xù)性房顫視具體情況可能同時(shí)消融肺靜脈上部的頂部線、肺靜脈下部的底部線或碎裂電位等，消融終點(diǎn)為肺靜脈與左心房雙向電阻滯。手術(shù)結(jié)束時(shí)依然為房顫者于體外行電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。另有兩例持續(xù)性房顫患者同時(shí)行左心耳封堵術(shù)。術(shù)后在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范服用抗凝劑、抗心律失常藥物及胃黏膜保護(hù)劑等［8，9］。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 電話或門診隨訪所有患者出院后情況，患者于出院后分別于術(shù)后1、3、6、12個(gè)月及以后每年復(fù)查心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超，出現(xiàn)心悸癥狀時(shí)立即復(fù)查心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖。比較MFAP4、TGF-β1、低密度脂蛋白（LDL）、BMI以及心臟彩超指標(biāo)［左心房內(nèi)徑（LAD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）］，主要的心腦血管事件（與房顫相關(guān)的再入住本院或外院、心衰、心源性死亡、新發(fā)腦血管意外等），影響房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各指標(biāo)的相關(guān)性使用Person分析，房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸，繪制受試者工作曲線（ROC）判斷MFAP4的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組相關(guān)指標(biāo)比較

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在CHA 2DS2-VASc評分、LDL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但復(fù)發(fā)組MFAP4、TGF-β1水平、LAD、BMI均超過未復(fù)發(fā)組（P＜0.05），復(fù)發(fā)組LVEF低于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05），而且陣發(fā)性房顫及持續(xù)房顫術(shù)后復(fù)發(fā)患者M(jìn)FAP4、TGF-β1水平、LAD均超過本組內(nèi)未復(fù)發(fā)患者（P＜0.05），陣發(fā)性房顫及持續(xù)房顫術(shù)后復(fù)發(fā)患者LVEF稍低于未復(fù)發(fā)患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1、2。

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of related indicators between the two groups（±s）

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab 1 Comparison of related indicators between the two groups（±s）

n組別未復(fù)發(fā)組復(fù)發(fā)組t/χ2 P 80 21 CHA 2DS2-VASc評分2.00±1.75 2.05±1.49 0.114 0.909 MFAP4(ng/mL)17.09±2.69 24.80±6.06 8.643 0.000 TGF-β1(ng/mL)34.83±15.70 68.30±17.86 8.446 0.000 BMI(kg/m2)23.64±2.03 26.53±2.21 5.698 0.000 LAD(mm)34.68±5.29 42.81±6.75 5.911 0.000 LVEF(%)58.65±6.32 54.57±9.24 2.329 0.022 LDL(mmol/L)2.32±0.69 2.10±0.71 1.297 0.198

2.2 MFAP4與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果，MFAP4與TGF-β1正相關(guān)（r=0.566，P=0.000），與BMI正相關(guān)（r=0.464，P=0.000），與LAD正 相 關(guān)（r=0.557，P=0.000）。

2.3 房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

校正BMI、LVEF等因素后，Logistic回歸分析房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素有MFAP4［HR=1.494，95%CI（1.099～2.031），P=0.010］、TGF-β1［HR=1.081，95%CI（1.028～1.137），P=0.003］、LAD［HR=1.192，95%CI（1.006～1.413），P=0.042］。

2.4 MFAP4預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測價(jià)值

經(jīng)ROC曲線分析顯示，MFAP4預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積0.888（P=0.000），取最佳截?cái)嘀?9.295 ng/mL，其敏感性77.3%，特異性77.2%，見圖1。

圖1 MFAP4預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線圖Fig 1 ROC cur ve of M FAP4 in pr edicting r ecurr ence of AF after RFCA

2.5 兩組主要心腦血管不良事件比較

隨訪結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組術(shù)后再入住本院或外院4例，未復(fù)發(fā)組2例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，復(fù)發(fā)組總心腦血管不良事件8例，未復(fù)發(fā)組4例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表2 陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫亞組中相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of related indicators between the paroxysmal and persistent AF subgroups（±s）

表2 陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫亞組中相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of related indicators between the paroxysmal and persistent AF subgroups（±s）

注：PAF為陣發(fā)性房顫；PerAF為持續(xù)性房顫；與PAF未復(fù)發(fā)組比較，*P＜0.05；與PAF復(fù)發(fā)組比較，#P＜0.05；與PerAF未復(fù)發(fā)組比較，ΔP＜0.05。

LVEF(%)60.13±5.54 56.82±10.47 55.89±6.85*52.10±8.69*5.058 0.003組別PAF未復(fù)發(fā)組PAF復(fù)發(fā)組PerAF未復(fù)發(fā)組PerAF復(fù)發(fā)組n 52 11 28 10 FP MFAP4(ng/mL)16.18±2.24 23.16±4.99*18.81±2.66*#26.61±6.86*#Δ 33.926 0.000 TGF-β1(ng/mL)30.14±14.67 65.06±19.85*43.55±13.92*#71.87±15.63*Δ 32.053 0.000 BMI(kg/m2)23.19±2.10 26.19±2.46*24.48±1.59*#26.90±1.96*Δ 14.225 0.000 LAD(mm)32.79±4.03 39.09±6.98*38.18±5.61*46.90±3.41*#Δ 27.752 0.000

表3 兩組主要心腦血管事件比較［n(%)］Tab 3 Comparison of cardio?cerebral vascular events be?tween the two groups［n(%)］

3 討論

當(dāng)今隨著醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，人口老齡化趨勢不斷加劇，隨著年齡增長心房顫動(dòng)的發(fā)病率呈上升趨勢［10，11］。房顫主要的危害是缺血性腦卒中和體循環(huán)動(dòng)脈栓塞，具有較高的致殘性及致死性［2，8］，并帶來巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療費(fèi)用［12］。由于藥物治療房顫的效果有限，以及藥物的相關(guān)副作用導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持服藥，因此導(dǎo)管射頻消融術(shù)越來越成為治療房顫的重要手段。目前國內(nèi)外的房顫相關(guān)指南均表明，對于使用抗心律失常藥物仍存在癥狀的陣發(fā)性房顫患者，均推薦房顫導(dǎo)管消融治療（IA類指針）［2，8］。但目前仍存在術(shù)后高復(fù)發(fā)率，這會(huì)嚴(yán)重困擾著醫(yī)生及患者對房顫治療的選擇，所以評估房顫消融治療術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及更好地指導(dǎo)術(shù)后治療是臨床上亟待解決的問題。

微纖維相關(guān)蛋白4（microfibrillar-associated protein 4，MFAP4）是一種細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白，能作為配體參與細(xì)胞間識別黏附和細(xì)胞間的生物化學(xué)相互作用，參與彈性纖維的形成［6，13］。有研究者采用實(shí)時(shí)定量PCR分析發(fā)現(xiàn)MFAP4 mRNA在心臟中高表達(dá)，通過組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)MFAP4蛋白主要表達(dá)于彈力纖維中［14］。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)房顫患者中血漿MFAP4水平明顯升高，而且在持續(xù)性房顫中最顯著，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及組織病理學(xué)進(jìn)一步驗(yàn)證了MFAP4與心房纖維化相關(guān)［7］。Moteleb等［15］研究表明左心房纖維化是經(jīng)肺靜脈電隔離術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR=10.71，95%CI（1.05～109.78），P=0.046］。轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在心房纖維化和結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起著核心的作用，由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，具有促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)TGF-β1沉積作用［16］，同時(shí)結(jié)構(gòu)重構(gòu)的直觀表現(xiàn)為心房擴(kuò)大［8］。有研究報(bào)道血漿TGF-β1水平是陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR=1.14，95%CI（1.11～1.17），P=0.02］［17］。

本研究顯示復(fù)發(fā)組MFAP4、TGF-β1水平、左心房內(nèi)徑（LAD）、體重指數(shù)（BMI）均超過未復(fù)發(fā)組（P＜0.05），復(fù)發(fā)組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05），而且陣發(fā)性房顫及持續(xù)房顫術(shù)后復(fù)發(fā)患者M(jìn)FAP4、TGF-β1水平、LAD均超過本組內(nèi)未復(fù)發(fā)患者（P＜0.05），均提示復(fù)發(fā)組心房纖維化及結(jié)構(gòu)重構(gòu)可能更嚴(yán)重，更易于房顫的觸發(fā)和維持，而且肥胖也會(huì)增加房顫發(fā)生的危險(xiǎn)［18］。MFAP4與TGF-β1、LAD呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。Logistic回歸分析房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素有MFAP4、TGF-β1、LAD。經(jīng)ROC曲線分析顯示，MFAP4預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積0.888（P=0.000），取最佳截?cái)嘀?9.295 ng/mL，其敏感性77.3%，特異性77.2%。同時(shí)復(fù)發(fā)組再入院、總的不良事件發(fā)生率明顯高于未復(fù)發(fā)組（P＜0.05）。另外，本研究存在一定的局限性，因?yàn)楸狙芯繕颖玖枯^小，為非前瞻性、多中心研究及隨機(jī)對照研究，可能對研究結(jié)果存在一定的偏差，今后有機(jī)會(huì)將增加樣本量，爭取能進(jìn)行前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究。

綜上所述，MFAP4在房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)患者中明顯升高，是預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但需要更大樣本量及長期隨訪來進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

張先林：研究的設(shè)計(jì)、論文撰寫等；胡翔穩(wěn)、路橋：收集標(biāo)本；張葉韻：隨訪及資料登記；黃宇理：統(tǒng)計(jì)分析；宣玲：協(xié)助實(shí)驗(yàn)；史曉?。航槿胧中g(shù)；王洪巨、張恒：全面指導(dǎo)研究的實(shí)施。