機(jī)械敏感性離子通道Piezo1在心血管疾病中的研究進(jìn)展*

劉佳麗， 徐攀高， 張 蕾， 李 超， 張 丹， 楊雯晴

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟(jì)南250000）

心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）是世界范圍內(nèi)威脅人類(lèi)健康的主要疾病，也是21 世紀(jì)中國(guó)所面臨的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。在許多國(guó)家和地區(qū)，CVD 的死亡率高居榜首。截至2018 年，中國(guó)的 CVD 患病人數(shù)達(dá)到 2.9 億［1］。機(jī)械敏感性離子通道（mechanosensitive ion channels）是一種能夠感受細(xì)胞膜機(jī)械力變化并迅速做出反應(yīng)的離子通道，廣泛分布于各組織器官，參與生物體內(nèi)的多種生理過(guò)程，同時(shí)可以將膜感受到的機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)［2］。近年來(lái)在無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了許多新的機(jī)械敏感性離子通道，包括瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）超家族離子通道、退化蛋白/上皮鈉通道（degenerin/epithelial sodium channel，DEG/ENaC）家族、電壓門(mén)控性鉀通道（voltage-gated potassium channel，Kv）、跨膜通道樣蛋白（transmembrane channel-like proteins，TMC）和Piezo 蛋白［3］。其中，Piezo 離子通道是機(jī)械激活的離子通道，作為機(jī)體重要的力傳感器，對(duì)于各種生理過(guò)程都是必不可少的，如血壓調(diào)節(jié)、血管發(fā)育等［4-7］。Piezo 離子通道存在于整個(gè)心血管系統(tǒng)中，可以將精細(xì)的力傳感與調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流結(jié)合起來(lái)，通過(guò)敏銳的感知生理力量的能力和在毫秒時(shí)間尺度上將力量轉(zhuǎn)換為細(xì)胞反應(yīng)的能力，在內(nèi)皮剪切應(yīng)力傳感、一氧化氮（nitric oxide，NO）生成、血管張力、血管生成、血管通透性、血管重塑、壓力感受器反射等方面發(fā)揮了重要作用［8］，與心血管系統(tǒng)息息相關(guān)。因此，Piezo 離子通道對(duì)CVD的影響近年來(lái)成為學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)。本文重點(diǎn)就Piezo1 對(duì)CVD 的作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為下一步的研究提供依據(jù)。

1 Piezo1機(jī)械敏感性離子通道概述

Piezo 離子通道是由 Coste 等［9-10］發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)機(jī)械敏感性非選擇性陽(yáng)離子通道，該通道家族包含有Piezo1和Piezo2兩個(gè)結(jié)構(gòu)和基因類(lèi)似的蛋白，在許多真核細(xì)胞類(lèi)型中誘導(dǎo)機(jī)械敏感性陽(yáng)離子電流，是機(jī)械力與生物信號(hào)之間的重要連接［6］。2010 年，Patapoutian 實(shí)驗(yàn)室［10］在壓電驅(qū)動(dòng)的壓力刺激的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系Neuro2A 中通過(guò)選擇已知的陽(yáng)離子通道和功能未知的蛋白質(zhì)并敲除其基因后，發(fā)現(xiàn)Fam38是Neuro2A 細(xì)胞系產(chǎn)生電流必不可少的基因。鑒于Fam38A編碼一種由壓力激活的離子通道表達(dá)所需的蛋白質(zhì)，將這個(gè)基因命名Piezo，意為壓力。從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，Piezo1是一個(gè)三聚體螺旋槳結(jié)構(gòu)（約900 kD），細(xì)胞結(jié)構(gòu)域類(lèi)似3 個(gè)遠(yuǎn)端刀片和一個(gè)中央帽，跨膜區(qū)域每個(gè)亞基有14 個(gè)明顯解析的片段，這些片段形成3 個(gè)外圍翅膀和一個(gè)中心孔隙模塊，包圍 1 個(gè)潛在的離子傳導(dǎo)孔［3，5，11］。膜內(nèi) Piezo1通道的中心由6 個(gè)跨膜螺旋組成，呈三角形排列。相當(dāng)靈活的細(xì)胞外葉片結(jié)構(gòu)域通過(guò)3 個(gè)長(zhǎng)的束狀結(jié)構(gòu)連接到細(xì)胞內(nèi)中央結(jié)構(gòu)域。人類(lèi)Piezo1 由2 521個(gè)氨基酸組成，大約26～40 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，是目前人類(lèi)已知的跨膜最多的分子。Piezo1 在機(jī)械力的作用下激活，可增加機(jī)體流體流量、膜張力、膜硬度和壓力［10］。Piezo1基因缺失將導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法通過(guò)機(jī)械敏感性離子通道感受外界環(huán)境壓力的變化，從而影響其結(jié)構(gòu)和功能［12］，導(dǎo)致CVD的發(fā)生。

2 Piezo1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁的內(nèi)層，與血流直接接觸，對(duì)各種化學(xué)和機(jī)械刺激具有穩(wěn)態(tài)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管功能穩(wěn)態(tài)失衡，是諸多心腦血管疾病的共同病理基礎(chǔ)。Piezo1 是一種在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的拉伸激活離子通道，是早期血管發(fā)育所需的關(guān)鍵內(nèi)皮機(jī)械傳感器，它的缺失將改變血管結(jié)構(gòu)［13］。Rande 等［14］發(fā)現(xiàn) Piezo1 在小鼠發(fā)育中的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，敲除Piezo1可導(dǎo)致妊娠中期小鼠因血管重建發(fā)生障礙，出現(xiàn)胚胎生長(zhǎng)遲緩、心包積液和血管形成缺陷［6］。該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了Piezo1 在胚胎發(fā)育期間對(duì)血管發(fā)育的重要作用。小鼠胚胎中的血管發(fā)育受到血流動(dòng)力的影響［14］。Lucitti等［15］發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育中的血管內(nèi)皮細(xì)胞上施加局部剪切應(yīng)力可誘導(dǎo)小鼠卵黃囊中的重塑。Piezo1 可以介導(dǎo)流體剪切力而引起動(dòng)脈擴(kuò)張，血管平滑肌細(xì)胞對(duì)血流的反應(yīng)可以在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，使動(dòng)脈管徑變寬；如果高流量持續(xù)存在，來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞的血流依賴(lài)信號(hào)會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈壁重構(gòu)，以擴(kuò)大動(dòng)脈管腔［16］。

剪切應(yīng)力是血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血流作出反應(yīng)的主要機(jī)械力類(lèi)型。血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在未受干擾的層流剪切應(yīng)力下，可誘導(dǎo)細(xì)胞形狀、排列、表面糖萼和細(xì)胞骨架組織的變化［17］。相反，暴露于受干擾的層流剪切應(yīng)力下會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的周轉(zhuǎn)和衰老，增加氧化應(yīng)激，出現(xiàn)細(xì)胞骨架和細(xì)胞間連接蛋白的組織變化，類(lèi)似于在體內(nèi)動(dòng)脈血管病變多發(fā)區(qū)［16，18］。Piezo1 通道作為血流傳感器的重要性體現(xiàn)在Piezo1對(duì)剪切應(yīng)力誘發(fā)的離子電流和血管內(nèi)皮細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流的依賴(lài)性，Piezo1 依賴(lài)性Ca2+內(nèi)流可以調(diào)節(jié)多個(gè)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑并通過(guò)多效機(jī)制影響血管重塑［14］。一項(xiàng)對(duì)外科肝切除術(shù)患者肝血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 通道在剪切應(yīng)力傳感和與Ca2+進(jìn)入相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮了重要作用［19］。Piezo1可以介導(dǎo)胞質(zhì)Ca2+的升高，并刺激轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的活性，影響小動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)重塑［13］。但血管重塑過(guò)程中血流動(dòng)力對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接影響尚不清楚。Li等［19］通過(guò)跟蹤綠色熒光蛋白（green fluorescent protein，GFP）標(biāo)記的Piezo1 的亞細(xì)胞定位，發(fā)現(xiàn)Piezo1通道作為剪切應(yīng)力傳感器，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在流動(dòng)方向上的組織和排列。血管內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1的丟失會(huì)引起應(yīng)力纖維和細(xì)胞排列的缺陷，從而導(dǎo)致Piezo1 的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)與血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的調(diào)節(jié)難以建立聯(lián)系［14，19-20］。

Piezo1在多種生理過(guò)程中具有廣泛的作用，除了感知血流的剪應(yīng)力，以促進(jìn)血管發(fā)育，還能控制細(xì)胞遷移和分化。研究表明，低密度脂蛋白的氧化是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要原因之一，低密度脂蛋白與氧化低密度脂蛋白受體1 結(jié)合，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，降低NO 水平。NO 由 NO 合成酶（NO synthase，NOS）催化合成［21］，內(nèi)皮型 NOS（endothelial NOS，eNOS）能生成低濃度的NO，從而維持正常的內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)完整性。Li等［19］發(fā)現(xiàn)，Piezo1與NOS相關(guān)，敲除Piezo1后在人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞及小鼠主動(dòng)脈中均觀察到NOS 表達(dá)量的減少，血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移受到抑制。

3 Piezo1在調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化是臨床最常見(jiàn)的慢性病之一，是心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)。它的病變好發(fā)于血流緩慢或流動(dòng)受干擾的部位，為低剪切應(yīng)力或振蕩剪切應(yīng)力區(qū)域［22］。當(dāng)血管在低壁剪切應(yīng)力作用下，失去對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理流動(dòng)導(dǎo)向排列，低密度脂蛋白積累增加，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞的遷移和炎癥反應(yīng)，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。相反，生理上較高的剪切力對(duì)血管壁具有保護(hù)作用［23-25］。但高壁剪切應(yīng)力與斑塊失穩(wěn)有關(guān)，被認(rèn)為是人類(lèi)冠心病晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成的原因之一［26-27］。

Piezo1 可以感知血流中剪切應(yīng)力的變化，且Piezo1缺失會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞剪切應(yīng)力反應(yīng)缺陷。當(dāng)血流剪切應(yīng)力降低時(shí)，Piezo1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低［28］，血管內(nèi)皮細(xì)胞呈多角型，排列不規(guī)則，以分泌縮血管活性物質(zhì)、炎癥介質(zhì)、黏附分子、促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和凋亡的活性物質(zhì)為主，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生［25，29］。值得注意的是，剪切應(yīng)力是由層流或湍流血流通過(guò)血管，層流和湍流激活了相同的初始通路，涉及機(jī)械敏感性陽(yáng)離子通道 Piezo1 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)［30］。Albarrán-Juárez 等［30］的研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1 和 Gq/G11依賴(lài)的信號(hào)主要是抗動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)，包括eNOS 的激活。在動(dòng)脈粥樣硬化抵抗區(qū)域，持續(xù)的高層剪切應(yīng)力誘導(dǎo)eNOS 的激活和NO 的產(chǎn)生；而在動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域，由于血流紊亂導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞平行排列異常促進(jìn)了炎癥信號(hào)的傳遞。他們還發(fā)現(xiàn)Piezo1 或Gαq/Gα11誘導(dǎo)的內(nèi)皮特異性缺陷小鼠在動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域表現(xiàn)出炎癥信號(hào)減少和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的減緩。這些發(fā)現(xiàn)表明了層流通過(guò)Piezo1 激活和釋放NO，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。動(dòng)脈弓內(nèi)曲處，血管內(nèi)皮細(xì)胞自然暴露于湍流流動(dòng)中，湍流會(huì)導(dǎo)致Piezo1 介導(dǎo)的整合素活化，從而導(dǎo)致粘著斑激酶依賴(lài)的NF-κB 活化。NF-κB 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中激活可以誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，并介導(dǎo)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的信號(hào)。提示湍流是由于Piezo1依賴(lài)刺激NF-κB 通路促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。以上這些結(jié)果表明Piezo1 通過(guò)血流調(diào)節(jié)剪切應(yīng)力影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)（圖1）。

Figure 1.The mechanism of atherosclerosis signaling mediated by Piezo1.圖1 Piezo1介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)的作用機(jī)制

4 Piezo1在血壓調(diào)節(jié)中的作用

4.1 Piezo1 對(duì)血管張力的影響 高血壓是CVD 形成或進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)血管壁長(zhǎng)期承受著高于正常的壓力會(huì)導(dǎo)致冠心病、腦卒中等CVD。Retailleau 等［13］通過(guò)平滑肌特異性Piezo1基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Piezo1 存在于成人階段的小動(dòng)脈平滑肌，積極參與調(diào)節(jié)外周阻力以及腦循環(huán)，且Piezo1 可被拉伸力激活產(chǎn)生內(nèi)向電流，其活性可以影響高血壓期間小動(dòng)脈的直徑和壁厚。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性Piezo1缺乏的小鼠會(huì)失去誘導(dǎo)NO 形成的能力，而NO 分泌異常及活性降低會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［31］。高血壓病理進(jìn)程中存在的內(nèi)皮功能障礙是由內(nèi)皮依賴(lài)性血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑信號(hào)之間平衡的復(fù)雜變化引起的，反映了暴露于動(dòng)脈血壓慢性升高的內(nèi)膜的過(guò)早老化［32］。有趣的是，激活內(nèi)皮Piezo1通道可以同時(shí)引起血管舒張［31，33-35］和血管收縮，內(nèi)皮特異性Piezo1 的破壞既可以升高靜息收縮壓，又可以鈍化全身體育活動(dòng)引起的舒張壓和收縮壓的升高［36］。

同時(shí)，Piezo1 在血管內(nèi)皮細(xì)胞中形成了一種Ca2+滲透的非選擇性陽(yáng)離子通道。當(dāng)這種通道在質(zhì)膜上開(kāi)放時(shí)，它會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高和去極化。細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高激活的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是NOS，產(chǎn)生強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑NO，從而調(diào)節(jié)血壓。Piezo1 通道對(duì)內(nèi)皮的去極化也可能會(huì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的去極化，當(dāng)數(shù)量足夠大時(shí)，將激活血管平滑肌細(xì)胞的電壓門(mén)控Ca2+通道和驅(qū)動(dòng)血管收縮［36］。與去極化相反，內(nèi)皮超極化是一種公認(rèn)的Ca2+激活的血管擴(kuò)張機(jī)制，稱(chēng)為內(nèi)皮衍生超極化或內(nèi)皮衍生超極化因子（endotheliumderived hyperpolarizing factor，EDHF）［37］。內(nèi)皮依賴(lài)性超極化減少可能導(dǎo)致動(dòng)物和人類(lèi)CVD的動(dòng)脈功能障礙，特別是高血壓和糖尿病［31］。Piezo1似乎對(duì)腸系膜阻力動(dòng)脈的血管收縮具有血管床特異性效應(yīng)，這是由于Piezo1 依賴(lài)于抑制內(nèi)皮源性超極化的血管舒張機(jī)制。Garland 等［37］采用了血管內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1缺失小鼠，用線狀肌電圖檢測(cè)腸系膜動(dòng)脈對(duì)血管收縮劑苯腎上腺素和血管舒張劑乙酰膽堿的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中Piezo1缺失并未改變其對(duì)苯腎上腺素或乙酰膽堿的整體敏感性，但在苯腎上腺素誘導(dǎo)后EDHF 的成分顯著高于正常小鼠。內(nèi)皮Piezo1 的“抗 EDHF 作用”表明 Piezo1 具有收縮血管的作用［36］。

4.2 Piezo1 誘導(dǎo)NO 生成和血管擴(kuò)張 血管平滑肌對(duì)內(nèi)皮感受到的流體剪應(yīng)力的松弛是血管的一種中樞自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，它使血管直徑適應(yīng)血流，從而控制血管張力和血壓［16，20］。流體剪應(yīng)力可觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管活性介質(zhì)，其中NO 被認(rèn)為是主要的內(nèi)皮血管舒張因子［32，38-40］。Lring 等［35］發(fā)現(xiàn)，Piezo1介導(dǎo)了流體剪應(yīng)力誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放腎上腺髓質(zhì)素，然后腎上腺髓質(zhì)素誘導(dǎo)Gs 偶聯(lián)的內(nèi)皮腎上腺髓質(zhì)素受體激活，以增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，促進(jìn)NO 的形成，從而調(diào)節(jié)血管張力和血壓。Wang 等［31］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮中的Piezo1 是流動(dòng)誘導(dǎo)ATP 釋放和隨后嘌呤受體（P2Y2）/Gq/G11介導(dǎo)的下游信號(hào)激活所必需的，從而導(dǎo)致AKT 和eNOS 的磷酸化和激活。Piezo1 激活劑Yoda1不僅可以降低血管張力［33］和升高血壓，還可以通過(guò)增加內(nèi)皮NO 的形成來(lái)改善內(nèi)皮功能。且發(fā)現(xiàn)具有誘導(dǎo)的內(nèi)皮特異性Piezo1缺乏的小鼠失去誘導(dǎo)NO形成和血管舒張的能力，出現(xiàn)血壓升高。

4.3 Piezo1在壓力反射中的作用 動(dòng)脈壓力感受反射（arterial baroreceptor reflex，ABR）是由激活伸展敏感的壓力感受器神經(jīng)元啟動(dòng)的，其胞體位于結(jié)狀神經(jīng)節(jié)和巖神經(jīng)節(jié)，其外周投射分布于主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈竇壁，是短時(shí)間內(nèi)減少動(dòng)脈血壓波動(dòng)的重要機(jī)制［41］。研究發(fā)現(xiàn)Piezo1/2調(diào)節(jié)急性血壓依賴(lài)于ABR。當(dāng)血壓突然下降時(shí)，ABR 激活會(huì)增加心臟收縮力，使心率加快并誘導(dǎo)血管收縮，使血壓恢復(fù)正常；相反，在血壓突然升高時(shí)則會(huì)引發(fā)血管的舒張反應(yīng)［42］。這提示ABR 在心血管調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，它可使動(dòng)脈血壓穩(wěn)定，從而維持適當(dāng)?shù)慕M織血流量［33］。此外，機(jī)械激活的離子通道Piezo1 和Piezo2 是自主神經(jīng)感受神經(jīng)元中的血壓傳感器，共同調(diào)節(jié)ABR，它們的雙重失效會(huì)導(dǎo)致不穩(wěn)定的高血壓和血壓變異性。單獨(dú)消融Piezo1或Piezo2對(duì)這些神經(jīng)元無(wú)影響，而雙敲除可消除心率的反射性降低和主動(dòng)脈降壓神經(jīng)的活動(dòng)［43］。由此可見(jiàn)，Piezo1 和 Piezo2 可以激活 ABR，ABR是Piezo1/2調(diào)節(jié)急性血壓必不可少的因素，二者相互作用從而有效調(diào)節(jié)血壓。

5 Piezo1對(duì)非選擇性陽(yáng)離子通道的作用

MA 陽(yáng)離子通道是一種特殊類(lèi)型的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)器，用于快速響應(yīng)機(jī)械力的變化以興奮細(xì)胞膜或觸發(fā)Ca信號(hào)，Ca 滲透MA 陽(yáng)離子電流已被描述在各種機(jī)械敏感細(xì)胞［44］。Piezo1通道在真核生物中進(jìn)化保守，是哺乳動(dòng)物中最具特征性的MA離子通道［4］。Piezo1在生理?xiàng)l件下可產(chǎn)生內(nèi)向電流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)正電荷增加和伴隨的膜去極化［45］。Coste 等［10］使用 RNA 干擾介導(dǎo)的敲除和MA 電流的全細(xì)胞記錄，發(fā)現(xiàn)Piezo1是Neuro2A 細(xì)胞系中MA 電流所必需的，可以滲透Na+、K+及Ca2+。Piezo1 在壓力刺激或剪應(yīng)力作用下的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞去極化和Ca2+流入。幾項(xiàng)早期的研究表明內(nèi)向整流型K+通道可被剪切力迅速激活；由此產(chǎn)生的K+通道被認(rèn)為是通過(guò)超極化和Ca2+通道來(lái)誘導(dǎo)血管擴(kuò)張［16］。而Piezo1 通道開(kāi)放通過(guò)大量陽(yáng)離子如K+和Ca2+的流入來(lái)改變心臟的動(dòng)作電位，進(jìn)而激活后續(xù)的多種生理機(jī)制。在心臟瓣膜功能不全、心房顫動(dòng)和高血壓等CVD中，都發(fā)現(xiàn)了機(jī)械應(yīng)力過(guò)載、離子通道表達(dá)和功能異常等情況［43，46-47］。同時(shí)，Cinar等［48］發(fā)現(xiàn)，Piezo1 通過(guò)控制剪切力誘導(dǎo)的 Ca2+內(nèi)流來(lái)調(diào)節(jié)人紅細(xì)胞ATP 的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)釋放。而紅細(xì)胞通過(guò)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)釋放ATP 可參與血管信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與微血管張力的調(diào)控。例如，紅細(xì)胞釋放的ATP 結(jié)合并激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上的嘌呤能G 蛋白偶聯(lián)受體（P2Y 受體），誘導(dǎo)合成和釋放血管擴(kuò)張劑NO［49］。他們還發(fā)現(xiàn)經(jīng)Piezo1 抑制劑處理或具有突變Piezo1 通道的人紅細(xì)胞中，剪切誘導(dǎo)的ATP 釋放量和Ca2+內(nèi)流顯著減少。

6 Piezo1是體內(nèi)運(yùn)動(dòng)的傳感器

運(yùn)動(dòng)可刺激機(jī)體某些內(nèi)源性細(xì)胞因子、抗凝血肽和代謝物等釋放進(jìn)入血液循環(huán)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，對(duì)改善CVD具有積極作用［50］。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，肌肉產(chǎn)生的神經(jīng)傳入反饋會(huì)影響人體運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的血壓［51］。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心輸出量增加，引起動(dòng)脈中的流體剪切應(yīng)力相應(yīng)增加，即使在有限的時(shí)間內(nèi)也可能增加內(nèi)皮中eNOS 的表達(dá)，從而降低心血管病變區(qū)域的炎癥狀態(tài)［16，52］。Piezo1是一種運(yùn)動(dòng)傳感器，成人血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Piezo1 是體力活動(dòng)的主要控制部位，它能夠通過(guò)運(yùn)動(dòng)優(yōu)化血流的再分配，達(dá)到恢復(fù)心血管穩(wěn)態(tài)，提高身體性能的作用。Rode等［36］發(fā)現(xiàn)，全身體育鍛煉的血壓升高依賴(lài)于內(nèi)皮型Piezo1，其機(jī)制是Piezo1的血管床特異性效應(yīng)，它拮抗EDHF介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張，在流體流量升高時(shí)引起血管收縮。體育鍛煉引起的高血流可增強(qiáng)Piezo1 的開(kāi)放，并導(dǎo)致腸系膜動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的去極化。去極化通過(guò)縫隙連接傳遞到電耦合的平滑肌細(xì)胞，并通過(guò)打開(kāi)尼卡地平（二氫吡啶）敏感通道來(lái)觸發(fā)血管收縮［53］。收縮腸系膜阻力動(dòng)脈可以引導(dǎo)腸系膜血流遠(yuǎn)離胃腸道等其他器官，特別是骨骼肌，以改善身體表現(xiàn)，從而增加體力活動(dòng)期間的血壓。需要注意的是，Piezo1是全身運(yùn)動(dòng)時(shí)血壓升高所必需的，不活動(dòng)時(shí)血壓升高則不需要 Piezo1［36］。所有這些結(jié)果表明，Piezo1 可通過(guò)不同的途徑調(diào)控血管張力，從而調(diào)節(jié)血壓（圖2）。

Figure 2.The mechanism of Piezo1 regulating blood pressure.圖2 Piezo1調(diào)節(jié)血壓的作用機(jī)制

7 總結(jié)與展望

Piezo1 機(jī)械敏感性離子通道是心血管力傳感的關(guān)鍵參與者，在血管發(fā)育、血管重塑、調(diào)節(jié)血壓等多個(gè)方面有重要作用，并參與CVD 的發(fā)生發(fā)展。盡管目前人們對(duì)Piezo1 在CVD 中的作用日趨了解，但其功能復(fù)雜，諸多作用環(huán)節(jié)仍有待明晰。Piezo1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的調(diào)控效應(yīng)、作用環(huán)節(jié)、分子機(jī)制和通路靶點(diǎn)尚未完全明確。Piezo1可以調(diào)節(jié)急性血壓，但其具體機(jī)制尚不清楚。Piezo1 是否是可以成為治療高血壓的潛在藥理靶點(diǎn)尚缺乏有力的證據(jù)。此外，目前尚缺少有力的臨床試驗(yàn)證明Piezo1對(duì)CVD 患者的作用，這對(duì)揭示Piezo1 在CVD 中的作用及其機(jī)制具有重要價(jià)值。靶向針對(duì)Piezo1 的藥物研發(fā)也尚待突破。因此，Piezo1 蛋白與CVD 相關(guān)的研究需要更加深入，以期未來(lái)治療CVD 提供可信、有效的科學(xué)依據(jù)。