經(jīng)皮膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條植入治療高位惡性梗阻性黃疸的療效分析

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入放射科，江蘇 徐州 221006)

高位惡性梗阻性黃疸(malignant hilar biliary obstruction,MHBO)主要是肝門區(qū)腫瘤侵犯或壓迫肝總管及以上膽管導(dǎo)致的肝內(nèi)、外膽管擴張，臨床以高膽紅素血癥、皮膚與鞏膜黃染為主要表現(xiàn)，常由膽管癌、膽囊癌、胰腺癌及其他惡性腫瘤肝門部轉(zhuǎn)移浸潤所致[1]。根治性切除是其治療首選方案，但此類疾病早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時已發(fā)展至晚期，失去了手術(shù)機會，預(yù)后差[2]。有研究報道，應(yīng)用自膨式金屬支架(self-expandable metallic stent,SEMs)治療無法手術(shù)的MHBO，可恢復(fù)患者膽道生理通暢，解除梗阻癥狀，提高患者生活質(zhì)量[3-4]。然而,單純的膽道內(nèi)支架植入不能有效控制腫瘤生長，還可能因腫瘤向內(nèi)生長、膽道上皮細胞增生及膽汁淤滯導(dǎo)致支架阻塞[5]。而通過延緩腫瘤生長有可能延長支架通暢時間。近年來，臨床嘗試了多種方法延長支架通暢時間，其中包括覆膜支架的應(yīng)用，支架分別聯(lián)合化療、光動力療法及射頻消融，但效果并不理想。臨床研究證實，125I粒子近距離放射療法可用于治療各種晚期惡性腫瘤并取得了良好療效[6-7]。對于MHBO患者也可利用其放射性對肝門部惡性腫瘤進行腔內(nèi)照射治療，以控制腫瘤生長，延長支架通暢時間和患者總體生存時間[8]。MHBO因梗阻部位累及肝總管開口及左、右肝管，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰管造影及經(jīng)鼻—膽引流效果均較差，僅行單側(cè)支架植入也難以徹底引流[9]。本研究對40例應(yīng)用雙側(cè)金屬支架植入聯(lián)合125I粒子條近距離放療的MHBO患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條植入治療MHBO的療效及安全性，以期為臨床介入治療MHBO提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年9月至2019年12月在我院接受膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條植入治療的40例MHBO患者作為觀察對象，其中男28例，女12例；年齡42～79歲，平均(60.4±10.0)歲；肝門部膽管癌27例，膽囊癌4例，胰腺癌4例，原發(fā)性肝癌2例，結(jié)腸癌肝門部轉(zhuǎn)移2例，胃癌肝門部轉(zhuǎn)移1例；肝功能分級A級25例，B級13例，C級2例；Bismuth-Corlette分型Ⅰ～Ⅱ型28例,Ⅲ～Ⅳ型12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②通過腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查或穿刺病理學(xué)檢查確診，原發(fā)病為惡性病變，無手術(shù)切除指征或拒絕手術(shù)切除；③超聲檢查、腹部CT或磁共振胰膽管造影顯示梗阻部位位于肝總管及以上膽管；④肝功能Child-Turcotte-Pugh評分<13分；⑤臨床資料及隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①良性病變所致的高位梗阻性黃疸；②惡病質(zhì)、全身多臟器功能衰竭；③腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)計生存時間小于3個月；④合并無法控制的感染、嚴(yán)重凝血功能障礙；⑤失訪。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者對治療方案知情同意。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前完善血常規(guī)、生化常規(guī)、消化道腫瘤指標(biāo)、凝血功能、病毒全套、心電圖、上腹部CT平掃+增強檢查或磁共振逆行性胰膽管造影等常規(guī)檢查，予以保肝、降黃、護胃、補充電解質(zhì)等支持治療。

1.2.2 手術(shù)方法 所有患者均于術(shù)前行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangiodrainage,PTCD)，以減輕膽道內(nèi)壓力，緩解梗阻所致的黃疸癥狀。根據(jù)患者情況于術(shù)后3～7 d在X射線透視下行膽道SEMs及125I粒子條植入。操作步驟：患者仰臥于數(shù)字減影血管造影檢查臺上，腹壁消毒、鋪巾，透視下經(jīng)單側(cè)或雙側(cè)膽道引流管注入少量碘佛醇造影劑，證實梗阻位于肝總管及以上膽管(圖1a、b)。經(jīng)一側(cè)引流管送入超滑導(dǎo)絲及4F單彎導(dǎo)管，探查并進入十二指腸，退出引流管及單彎導(dǎo)管，經(jīng)超滑導(dǎo)絲引入6F長鞘及交換導(dǎo)絲，退出長鞘，經(jīng)超滑導(dǎo)絲將長鞘重新送入，退出超滑導(dǎo)絲，同法處理對側(cè)?？烧{(diào)節(jié)125I粒子條制作：應(yīng)用引流包(Flexima)內(nèi)透明細軟管，熱熔封閉軟管一端，將所需125I粒子連續(xù)封裝入細軟管內(nèi)，熱熔封閉另一端，制成125I粒子條，手術(shù)縫線從軟管一端穿入，留置兩段長約30 cm的手術(shù)縫線，懸吊粒子條。經(jīng)一側(cè)長鞘通過鞘芯推送125I粒子條至梗阻段下方，牽拉手術(shù)縫線調(diào)整位置，使其準(zhǔn)確放置于腫瘤所在梗阻段，其中3例患者在另一側(cè)應(yīng)用同法植入125I粒子條(圖1c)。退出長鞘后經(jīng)交換導(dǎo)絲引入支架輸送器，調(diào)整125I粒子條，確認位置后，于左、右肝管至肝總管內(nèi)緩慢釋放支架，退出支架輸送器，經(jīng)交換導(dǎo)絲引入球囊，擴張狹窄處，透視下撤出手術(shù)縫線，單彎導(dǎo)管造影示膽道支架引流通暢，兩支架呈“Y”型排列(圖1d)，彈簧圈封堵穿刺道。其中4例患者因右側(cè)入路與膽管形成銳角，不便于操作，經(jīng)左側(cè)入路植入125I粒子條及支架，造影示兩支架呈“y”型排列(圖1e)。

1.2.3 術(shù)后處理及隨訪 患者術(shù)后絕對臥床休息24 h，予以血壓、心率、脈氧監(jiān)測，抗生素預(yù)防感染及保肝、降黃、止血等對癥支持治療。術(shù)后12 h查血淀粉酶，術(shù)后1周復(fù)查血常規(guī)、血生化、凝血功能及上腹CT平掃等。通過門診、住院或者電話訪問方式進行隨訪，了解患者肝功能、并發(fā)癥、支架通暢及生存情況，隨訪截至2020年12月或患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

a:經(jīng)皮肝穿刺膽道造影示狹窄累及肝總管及左、右肝管；b：經(jīng)皮肝穿刺膽道造影示狹窄段位于左、右肝管匯合處；c：經(jīng)雙側(cè)入路植入125I粒子條；d：經(jīng)雙側(cè)入路植入支架，呈“Y”排列；e：經(jīng)左側(cè)入路植入支架及125I粒子條，呈“y”型排列圖1 操作過程

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況及并發(fā)癥處理

所有患者均順利實施膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條植入術(shù)，共植入支架80枚，粒子608顆，成功率100%。其中4例患者經(jīng)單側(cè)入路植入支架及125I粒子條，3例患者于左、右肝管至肝總管內(nèi)植入2條125I粒子條。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10%，其中2例患者術(shù)后發(fā)生膽管炎，1例發(fā)生肝性腦病，1例發(fā)生胰腺炎，經(jīng)對癥支持治療后，癥狀均緩解。與術(shù)前相比，患者術(shù)后1周白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后1個月白細胞、中性粒細胞恢復(fù)至正常水平，見表1。

表1 患者血常規(guī)比較 (n=40，×109/L)

2.2 臨床療效及隨訪情況

術(shù)后所有患者黃疸癥狀均逐漸改善。與術(shù)前相比，患者術(shù)后1、4、12周血清中總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平均下降，術(shù)后4、12周白蛋白(albumin,ALB)不同程度升高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。隨訪至2020年12月，中位隨訪時間8.5個月，死亡33例,中位生存時間7個月，患者術(shù)后3、6、12個月的累積生存率分別為100%、75%、40%(圖2)。2例患者分別于術(shù)后3、8個月發(fā)生支架阻塞，其中1例因膽汁瘀滯，予以球囊擴張及內(nèi)外引流后恢復(fù)通暢，1例因腫瘤向支架內(nèi)生長，予以PTCD外引流，攜帶引流管。

表2 患者肝功能比較(n=40)

圖2 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

MHBO由于病變的解剖結(jié)構(gòu)錯綜復(fù)雜，無論是經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)還是外科手術(shù)操作難度都較大，術(shù)中出血風(fēng)險高，預(yù)后較差[10]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，PTCD、經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù)以及膽道支架聯(lián)合125I粒子條腔內(nèi)照射等介入治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床[11-12]。根據(jù)Bismuth-Corlette系統(tǒng)，可將MHBO分為4種類型(Ⅰ～Ⅳ型)[13]。研究表明PTCD對MHBO，尤其是Ⅳ型MHBO，比內(nèi)鏡下膽道引流更安全有效[14]。雖然單純的膽道引流可以有效改善患者癥狀，但易因膽汁外引流造成電解質(zhì)紊亂，且術(shù)后需長期攜帶引流管，感染風(fēng)險高。而經(jīng)PTCD途徑植入膽道支架可恢復(fù)膽道生理通暢，解除梗阻，同時可恢復(fù)消化功能[15]。本研究所有患者在支架及粒子條植入前均行PTCD，減少了術(shù)后感染的發(fā)生風(fēng)險。一項大型多中心研究報道了356例惡性肝門部膽道梗阻患者分別行雙側(cè)金屬支架、單側(cè)金屬支架、雙側(cè)塑料支架、單側(cè)塑料支架植入，術(shù)后支架通暢時間分別為 9.6、6.8、4.6、4.2個月，患者中位生存時間分別為 7.1、4.4、4.1、2.7個月，與單側(cè)金屬支架相比，雙側(cè)金屬支架在療效、總體生存時間及支架通暢時間方面更有優(yōu)勢[16]。然而，MHBO臨床進展隱匿，單純的膽道支架植入并不能控制腫瘤的生長，還可能因腫瘤過度生長、膽管上皮細胞增生致支架再梗阻[17]。研究報道，覆膜支架的應(yīng)用本是為了防止腫瘤生長，但由于膽泥瘀滯、食物嵌塞，支架易發(fā)生阻塞，且腫瘤過度生長，覆膜支架比裸支架更易發(fā)生移位[18]。因此，維持支架通暢仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的臨床問題。

自1986年美國FDA批準(zhǔn)125I放射性粒子用于腫瘤治療，迄今為止，125I粒子被認為是腔內(nèi)放射治療的首選。125I粒子的半衰期約為59.6 d，活度在0.28～1.0 mCi，主要發(fā)射γ射線，有效輻射半徑為17 mm，劑量衰減根據(jù)距離而定，其可通過損傷DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，從而達到治療效果[19]。Chen等[20]隨機分配34例惡性梗阻性黃疸患者，分別采用膽道支架聯(lián)合125I粒子條植入治療與單純支架植入治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的平均支架開放時間明顯長于對照組，證實125I粒子條腔內(nèi)照射治療可延長支架通暢時間。本研究采用經(jīng)PTCD途徑植入雙側(cè)金屬支架及125I粒子條，患者術(shù)后AST、ALT、TBIL、DBIL、GGT、ALP均明顯下降，術(shù)后4、12周ALB不同程度升高，這與朱超等[21]的研究結(jié)果一致，且僅2例患者發(fā)生了支架阻塞，表明經(jīng)皮膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條可有效緩解黃疸等癥狀，改善肝功能，恢復(fù)消化功能，提高患者生活質(zhì)量，維持支架通暢。Zhou等[22]對比了雙側(cè)SEMs聯(lián)合125I粒子條植入與單純雙膽道支架植入治療惡性肝門部膽道梗阻的療效，結(jié)果顯示接受SEMs聯(lián)合125I粒子條植入治療的患者中位生存時間為(177±17.9)d，明顯高于對照組，而本研究患者中位生存時間為7個月，相比之下稍長。王煒等[23]應(yīng)用雙金屬支架治療惡性高位膽道梗阻，患者術(shù)后6、12個月的生存率為70.8%、23.1%，而本研究中患者術(shù)后3、6、12個月的生存率分別為100%、75%、40%，略高于文獻報道結(jié)果，分析認為其主要原因是本研究采用125I粒子條作為放射源，且隨訪期間125I粒子條均未發(fā)生脫落、移位等。此外，術(shù)后感染是常見并發(fā)癥，本研究中患者術(shù)后1周白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)均不同程度升高，分析原因為:①肝內(nèi)長時間淤積的膽汁在支架植入后進入腸道內(nèi)，被吸收入血；②支架及125I粒子條植入后發(fā)生局部炎癥反應(yīng)；③手術(shù)過程中對機體造成了損傷。因此，圍術(shù)期抗感染和補液治療至關(guān)重要。

綜上所述，采用膽道雙金屬支架聯(lián)合125I粒子條植入治療MHBO安全、有效，可以改善患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，維持支架通暢時間，延長生存時間。但本研究也存在一定的局限性：首先，這是一項回顧性研究，病例數(shù)較少，沒有隨機對照，因此在患者的選擇上可能存在偏倚，所得結(jié)論亟待大型多中心前瞻性隨機對照研究進一步證實；其次，沒有具體的治療計劃系統(tǒng)指導(dǎo)125I粒子條在空腔臟器中的應(yīng)用；最后，MHBO的診斷以臨床和影像學(xué)表現(xiàn)為主，病理學(xué)診斷率較低。