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    巨噬細(xì)胞遷移抑制因子調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后局部微環(huán)境的研究進(jìn)展

    2021-12-07 01:27:44
    局解手術(shù)學(xué)雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:星形膠質(zhì)極化

    (陸軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)教研室,重慶 400038)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)損傷后局部微環(huán)境復(fù)雜,存在多種再生抑制因素,如星形膠質(zhì)細(xì)胞過度增生形成膠質(zhì)瘢痕阻礙神經(jīng)再生,小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的M1表型通過氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[1]。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)可以通過調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫功能影響CNS再生。MIF是最早被發(fā)現(xiàn)的可以抑制巨噬細(xì)胞從毛細(xì)血管向外遷移的淋巴因子,是一種保守的細(xì)胞因子。MIF在人類的編碼基因中定位于第22號(hào)染色體q11、23區(qū),其編碼區(qū)由3個(gè)外顯子和 2個(gè)內(nèi)含子組成,蛋白單體分子量為12.5 kD,含有2個(gè)α螺旋和6個(gè)β折疊[2]。MIF廣泛表達(dá)于脊椎動(dòng)物(包括斑馬魚和哺乳動(dòng)物等)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、垂體細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等,可調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng),激活ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng),調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移,并拮抗糖皮質(zhì)激素,具有免疫抑制作用[3]。MIF在神經(jīng)系統(tǒng)中受下丘腦—垂體調(diào)控,低氧、內(nèi)毒素、炎癥因子等均可誘導(dǎo)其表達(dá),更有證據(jù)表明MIF作用的發(fā)揮與缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)有關(guān)[4]。MIF調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及血管新生可能有助于改善局部微環(huán)境,促進(jìn)CNS再生,但目前尚不清楚MIF在CNS損傷及再生中扮演的具體角色,因此,本文就MIF調(diào)控CNS損傷后局部微環(huán)境的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期明確MIF調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)與血管新生在CNS損傷及再生中的作用,從而幫助發(fā)現(xiàn)促進(jìn)CNS修復(fù)的潛在治療靶點(diǎn)。

    1 CNS損傷后MIF作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞

    在星形膠質(zhì)細(xì)胞影響神經(jīng)再生的過程中,MIF發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。脊髓損傷后MIF的表達(dá)顯著增加,與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共定位。MIF通過激活CD74受體和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶ERK通路引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[5]。MIF誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放羥甾醇25-羥基膽固醇(25-hydroxycholes-terol,25-HC),從而影響星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移,并以劑量依賴的方式抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性。這些結(jié)果提示,MIF可通過調(diào)節(jié)CNS損傷后的膽固醇代謝加重進(jìn)行性的神經(jīng)損傷[6]。脊髓損傷后MIF和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX2)的蛋白水平同步升高,而環(huán)氧化酶1(cyclooxygenase 1,COX1)的蛋白水平卻不同步升高。對(duì)病灶部位使用MIF抑制劑4-碘-6-苯基嘧啶(4-iodo-6-phenylpyrimidine,4-IPP)可顯著降低COX2、微粒體前列腺素E合酶-1(microsomal PGE synthase-1,mPGES-1)的表達(dá),從而減少前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的產(chǎn)生。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)MIF的干擾反應(yīng)強(qiáng)烈,通過與CD74膜受體偶聯(lián)調(diào)控MAPK/COX2/PGE2信號(hào)通路,產(chǎn)生的PGE2能夠抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的產(chǎn)生,從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[7]。由此可見,MIF通過星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)CNS損傷后修復(fù)所產(chǎn)生的作用也具有兩面性。

    2 MIF調(diào)控巨噬細(xì)胞參與CNS損傷后的炎癥反應(yīng)

    2.1 炎癥反應(yīng)造成神經(jīng)細(xì)胞死亡

    CNS損傷后由于局部神經(jīng)組織中細(xì)胞的死亡和血腦屏障的破壞,小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗體和細(xì)胞因子均可在損傷部位引發(fā)炎癥反應(yīng)。由于神經(jīng)和血管的創(chuàng)傷性損傷、自身免疫反應(yīng)等,活化的單核細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入損傷部位,活化的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、自由基、類花生四烯酸和蛋白酶,導(dǎo)致初始的急性炎癥反應(yīng),可引起神經(jīng)毒性和神經(jīng)膠質(zhì)毒性,直接造成神經(jīng)細(xì)胞不可逆的死亡。同時(shí),水平升高的TNF-α和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)在激發(fā)炎癥反應(yīng)后還可增加促炎因子的釋放,從而引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡,這種慢性損傷可導(dǎo)致進(jìn)行性的神經(jīng)功能喪失[8]。

    2.2 炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用

    盡管炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡,但炎癥反應(yīng)中活化的巨噬細(xì)胞同時(shí)也能合成并釋放經(jīng)典的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin 3,NT-3)等,從而降低谷氨酸興奮性毒性,促進(jìn)受損軸突的生長,保護(hù)受損CNS,促進(jìn)受損神經(jīng)組織的修復(fù)。炎癥反應(yīng)中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞除了在先天免疫中發(fā)揮作用外,還促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持,表達(dá)BDNF、NT-3、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、酪氨酸蛋白激酶受體(tyrosinekinasereceptor,Trk)和神經(jīng)營養(yǎng)素受體(p75 neurotrophin receptor,p75NTR),促進(jìn)神經(jīng)元存活。神經(jīng)營養(yǎng)素與其受體的結(jié)合可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)增加,在磷脂酶C(phospholipase C,PLC)活化通路的介導(dǎo)下減少促炎因子的釋放,如NT-3可減少LPS和TNF-α的產(chǎn)生,對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng),有利于炎癥情況下神經(jīng)元的存活[9]。

    2.3 MIF在炎癥反應(yīng)調(diào)控中的“兩面性”

    MIF是多功能促炎因子,可調(diào)節(jié)固有免疫與特異性免疫,低氧、內(nèi)毒素、炎癥因子等均可誘導(dǎo)其表達(dá)。MIF可促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化,通過多種途徑完成炎癥細(xì)胞的募集,如上調(diào)細(xì)胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule,ICAM)促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附[10]。同時(shí),MIF通過促進(jìn)COX2表達(dá)、抑制p53通路阻止巨噬細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡,維持炎癥反應(yīng)[11]。MIF的促炎功能可由Toll樣受體4(toll like receptor 4,TLR4)調(diào)節(jié),可促進(jìn)IL-6、IL-1β、TNF-α等一系列炎癥因子的釋放,并經(jīng)MAPK通路激活相關(guān)促炎基因的轉(zhuǎn)錄,同時(shí)具有拮抗抗炎物質(zhì)(如糖皮質(zhì)激素)的作用[12]。

    然而,關(guān)于MIF在CNS損傷后的作用仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn),在腦缺血的情況下MIF會(huì)上調(diào),若敲除MIF基因可縮小梗死灶面積,并改善感覺運(yùn)動(dòng)功能[13];但也有研究發(fā)現(xiàn),中風(fēng)患者炎癥急性期下調(diào)MIF可使梗死灶面積擴(kuò)大,提示MIF有抗凋亡和神經(jīng)保護(hù)功能,故維持一定水平的MIF有助于保護(hù)卒中患者的神經(jīng)元[14]。另外,最近一項(xiàng)關(guān)于心肌梗死的研究表明,MIF可通過在體內(nèi)外上調(diào)miR-133a-3p和激活下游AKT信號(hào)通路促進(jìn)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡、減少纖維化等發(fā)揮心臟保護(hù)的作用[15]。在CNS損傷后,MIF可能具有相似的作用。對(duì)MIF分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),MIF在低聚態(tài)和氧化還原態(tài)之間存在動(dòng)態(tài)的相互轉(zhuǎn)換[16],但這種轉(zhuǎn)換對(duì)損傷修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)所起的具體作用尚不明確。此外,神經(jīng)損傷后MIF本身的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯和蛋白質(zhì)降解的動(dòng)態(tài)變化也可能是MIF功能“兩面性”產(chǎn)生的原因。

    3 CNS損傷后MIF調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

    3.1 CNS損傷后的缺氧和炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)血管新生

    CNS血供豐富,神經(jīng)損傷常常導(dǎo)致血管破損和出血,隨后出現(xiàn)灌注不足、缺血、缺氧、血腦屏障破壞和水腫。CNS損傷后,繼發(fā)性損傷導(dǎo)致擴(kuò)展神經(jīng)血管單元(expand neurovascular unit,eNVU)失調(diào),引起損傷后的殘余細(xì)胞退變,并在eNVU元素協(xié)同作用下通過局部血流調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和活動(dòng)。血液可為損傷組織提供修復(fù)所需的氧氣和營養(yǎng)成分,因此,CNS的成功再生離不開血管網(wǎng)絡(luò)的重新建立[17]。血管新生是血管網(wǎng)絡(luò)修復(fù)過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),腦損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞被激活,組織缺氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial cell growth factor,VEGF)釋放到鄰近組織,并向附近的血管發(fā)出信號(hào),使周細(xì)胞分離,局部細(xì)胞外基質(zhì)降解,血管內(nèi)皮細(xì)胞形成血管芽,然后向缺氧組織方向遷移和增殖[18]。炎癥反應(yīng)與血管新生相互聯(lián)系并彼此影響。組織缺氧是血管生成的主要誘因之一,缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是其中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控分子。HIF-1α調(diào)控的靶基因在細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)中對(duì)缺氧的生理反應(yīng)發(fā)揮重要作用,包括糖酵解、紅細(xì)胞生成、抗凋亡、血管生成和血管重構(gòu)[19]。

    3.2 MIF在血管新生中與HIF-1α的關(guān)聯(lián)作用

    HIF-1α與MIF均可促進(jìn)VEGF的表達(dá)。作為產(chǎn)生VEGF的中堅(jiān)驅(qū)動(dòng)力量,MIF具有旁分泌和自分泌等作用,不僅可引起巨噬細(xì)胞的M2極化,還可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞在白細(xì)胞漏出、吸收循環(huán)等方面起著至關(guān)重要的作用。Chesney等[20]最先在腫瘤血管形成的研究中發(fā)現(xiàn)MIF可促進(jìn)血管生成,阻斷MIF的作用可以減少腫瘤血管的形成并抑制腫瘤生長,多種細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明其機(jī)制主要為HIF-1α調(diào)節(jié)MIF和VEGF的表達(dá),從而通過MAPK和PI-3K通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移與成管化[21-23]。另外,一項(xiàng)對(duì)膠質(zhì)瘤的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤邊緣的巨噬細(xì)胞更多呈M2極化[24],這可能與M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生VEGF、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)等有關(guān)。因此,MIF在促進(jìn)缺血缺氧誘導(dǎo)的組織修復(fù)和血管形成中發(fā)揮著重要作用,不僅與HIF-1α的直接調(diào)節(jié)有關(guān),早期炎癥反應(yīng)在其中的作用也至關(guān)重要。但也有研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞M2極化后HIF-1α表達(dá)下降[25],CNS損傷后的修復(fù)過程中MIF與HIF-1α在不同病理生理過程中如何參與血管修復(fù)與炎癥反應(yīng)還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

    4 MIF影響巨噬細(xì)胞的極化表型改變

    4.1 巨噬細(xì)胞極化表型與炎癥反應(yīng)

    根據(jù)損傷和疾病環(huán)境,在非神經(jīng)組織中,巨噬細(xì)胞的表型可大致分為促炎的M1型和抗炎的M2型。但在哺乳動(dòng)物神經(jīng)損傷后,巨噬細(xì)胞多表現(xiàn)為M2向M1極化,短暫少量表現(xiàn)為M2極化,不利于CNS再生,但其具體機(jī)制尚不完全清楚[26]。有研究顯示,無論在CNS還是外周組織中,M2型巨噬細(xì)胞(或小膠質(zhì)細(xì)胞)均可分泌促進(jìn)血管生成的相關(guān)因子,如VEGF及IL-8[27];腫瘤發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)研究表明,上調(diào)MIF水平可促進(jìn)腫瘤組織中巨噬細(xì)胞向M2轉(zhuǎn)化,從而導(dǎo)致腫瘤惡化[28-29];在大鼠脊髓損傷模型中,MIF可通過與CD74膜受體相互作用促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子配體5(chemokine C-C motif ligand 5,CCL5)的產(chǎn)生,而重組CCL5蛋白在促進(jìn)M2遷移方面更有效[30]。這些結(jié)果提示,MIF水平與巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化具有密切關(guān)系。CNS損傷的修復(fù)離不開M2型巨噬細(xì)胞,因?yàn)镸2型巨噬細(xì)胞具有減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)的功能,在損傷修復(fù)的過程中,必定存在以M2極化為主導(dǎo)的階段。成年哺乳動(dòng)物CNS損傷后難以再生,同為脊椎動(dòng)物的斑馬魚CNS損傷后可再生能力卻較強(qiáng),可能是由于在斑馬魚神經(jīng)損傷修復(fù)過程中MIF促進(jìn)了M2極化,在局部營造了對(duì)CNS再生有利的微環(huán)境,但其中復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制至今尚不完全清楚。

    4.2 巨噬細(xì)胞M2極化中MIF與HIF-1α的作用

    MIF在機(jī)體多種組織中廣泛表達(dá),其改善組織損傷后的缺氧缺血與HIF-1α的調(diào)節(jié)有關(guān)。已知HIF-1α的激活受氧依賴性羥基化作用的調(diào)節(jié),在斑馬魚尾橫斷模型中,以羥化酶抑制劑DMOG干預(yù)后,活化的HIF-1α可通過抑制中性粒細(xì)胞凋亡及逆向轉(zhuǎn)運(yùn)從而延長炎癥反應(yīng)。間歇性缺氧是一種有效的促炎刺激,缺氧情況下HIF-1α水平升高可導(dǎo)致IL-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化[31]。在腫瘤組織中拮抗HIF-1α?xí)?dǎo)致巨噬細(xì)胞M2極化并減弱炎癥反應(yīng)[4]。腫瘤相關(guān)研究結(jié)果顯示,MIF是HIF-1α表達(dá)及發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的重要調(diào)節(jié)因子,二者之間存在反饋性調(diào)節(jié)的關(guān)系。MIF基因敲除不會(huì)導(dǎo)致HIF-1α mRNA轉(zhuǎn)錄減少,但卻會(huì)引起HIF-1α蛋白水平下降,這表明哺乳動(dòng)物體內(nèi)MIF與HIF-1α的水平呈正相關(guān),且低濃度的MIF可能通過促進(jìn)HIF-1α蛋白降解來下調(diào)HIF-1α的水平[4]。MIF作為一種炎癥因子,其水平升高常會(huì)導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散與惡化,而CNS損傷后MIF表達(dá)廣泛,有助于CNS的修復(fù)與再生,二者都與MIF介導(dǎo)的M2極化和血管新生密切相關(guān)。因此,研究M2極化介導(dǎo)血管新生影響腫瘤發(fā)展可能有助于發(fā)現(xiàn)MIF在CNS損傷修復(fù)中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

    5 總結(jié)與展望

    組織損傷后巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)與炎癥反應(yīng)和血管新生密切相關(guān),MIF在其中的調(diào)控作用不容忽視。MIF參與炎癥反應(yīng)中的多項(xiàng)病理生理過程,在腫瘤組織中可促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化從而誘導(dǎo)血管新生。同時(shí),MIF的表達(dá)受到NF-κB、MAPK、miRNA等多條通路的調(diào)控,明確MIF和HIF-1α的直接關(guān)系以及二者對(duì)M2極化的調(diào)控作用將有助于理解小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在CNS損傷進(jìn)程中與時(shí)空相關(guān)的功能狀態(tài)改變。而明確CNS損傷后MIF調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制將有助于探索治療哺乳動(dòng)物CNS損傷的新策略,為促進(jìn)新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供理論依據(jù)。

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