柔紅霉素治療小兒急性白血病心臟毒性的價(jià)值分析

周小波

（廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院，廣東 順德 528300）

0 引言

對于急性白血病患兒而言，其不僅對患兒健康成長有不良影響，對患兒家庭也是沉重打擊。目前臨床上針對該病的治療主要以化療為主。其中柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶均屬于臨床上常用的化療藥物[1]。但是，越來越多的研究報(bào)道顯示柔紅霉素用于急性白血病患兒的治療，會(huì)出現(xiàn)心臟毒性，進(jìn)一步影響到患兒的心臟功能[2]。因長時(shí)間應(yīng)用柔紅霉素導(dǎo)致的心臟毒性，具體表現(xiàn)為急性、亞急性心肌損傷，以及出現(xiàn)各種類型的心律失常等，嚴(yán)重影響患兒的心臟功能[3]。為能夠給臨床提供有效預(yù)測、預(yù)防心臟毒性發(fā)生的臨床研究，以本院收入100例急性白血病患兒作為調(diào)查研究對象，分析柔紅霉素累積量與心臟毒性之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究所納入的100例急性白血病患兒均為2019年5月至2020年5月廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院收治的患者。100例患兒年齡13個(gè)月至12歲，平均（5.03±0.34）歲，男54例，女46例，疾病類型：急性淋巴細(xì)胞白血病68例，急性髓系白血病32例，以是否出現(xiàn)心臟毒性進(jìn)行分組，對照組70例，觀察組30例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)骨髓穿刺確診急性白血?。凰谢純罕O(jiān)護(hù)人均對本次研究內(nèi)容、過程、目的知情且同意；所有患者生命體征正常，可配合研究開展。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重先天性疾病；合并心臟病患者或既往有心臟病史者；對柔紅霉素嚴(yán)重過敏者；中途病情嚴(yán)重惡化退出研究者；中途轉(zhuǎn)院或放棄治療者。

1.2 方法

所有納入研究的患兒均積極接受相關(guān)治療，包括注射用柔紅霉素（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20mg，國藥準(zhǔn)字H20083726）20～40mg/m2。完成每一次化療后均接受心電圖、心肌酶譜等檢查，發(fā)現(xiàn)心臟毒性后暫停治療。

1.3 觀察指標(biāo)

心臟毒性診斷：①肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白均明顯增高；②心電圖、心臟彩超、心臟X線三位片等顯示ST-T波改變、QRS低電壓、心動(dòng)過速或心臟擴(kuò)大、心室收縮舒張功能減弱等。兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量，分析柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，P＜0.05表示差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關(guān)性

D組、E組兩組心臟毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），D組、E組心臟毒性發(fā)生率明顯高于A、B、C組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表1。

表1 柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關(guān)性（n，%）

2.2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較

觀察組肝酶升高例數(shù)、柔紅霉素累積量明顯高于對照組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較（）

表2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較（）

3 討論

白血病屬于一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，出現(xiàn)白血病主要是因?yàn)樨?fù)責(zé)促使人體生長發(fā)育的骨髓干細(xì)胞分化過程出現(xiàn)異常[4]。白血病分為急性、慢性兩種。有數(shù)據(jù)顯示，小兒急性淋巴細(xì)胞白血病5年以上生存率較10年前上升近10%，總體已接近90%，接近發(fā)達(dá)國家和地區(qū)水平[5]。針對小兒急性白血病的治療，蒽環(huán)類藥物是十分常見的抗腫瘤藥物。針對兒童急性白血病的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中，柔紅霉素屬于其中的一種。但是由于柔紅霉素對心臟毒性極強(qiáng)，導(dǎo)致患兒的治療以及長期生存受到影響[6]。如何找到維持蒽環(huán)類藥物劑量強(qiáng)度的同時(shí)又能夠減少心臟毒性的發(fā)生，始終是臨床關(guān)注的話題。

本次研究納入的100例急性白血病患兒，研究結(jié)果顯示，D組、E組兩組心臟毒性發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），D組、E組心臟毒性發(fā)生率明顯高于A、B、C組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）?？梢园l(fā)現(xiàn)柔紅霉素導(dǎo)致的心臟毒性與其累計(jì)的劑量大小有緊密相關(guān)性。當(dāng)累積量越高，其發(fā)生心臟毒性的可能性就越高。在本次研究中，觀察組肝酶升高＞2倍率73.33%、柔紅霉素累積量（409.45±103.42）明顯高于對照組17.14%、（234.05±113.68），數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。因肝臟功能受到損害，導(dǎo)致柔紅霉素在體內(nèi)蓄積，加上氧自由基清楚減少，最終導(dǎo)致心臟毒性增加。

關(guān)于柔紅霉素導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制，目前臨床上尚不完全明確。目前的研究提出了心臟毒性與機(jī)體內(nèi)大量活性氧自由基有關(guān)[7]。柔紅霉素具有形成自由基的功能，自由基在體內(nèi)氧的作用下，會(huì)進(jìn)行單電子還原，從而產(chǎn)生一系列活性氧自由基，這些活性氧自由基則是引發(fā)鏈鎖反應(yīng)的基礎(chǔ)，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，進(jìn)一步影響到心肌細(xì)胞。另外，柔紅霉素能夠結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的鐵生成蒽環(huán)-鐵螯合物，其本身就屬于強(qiáng)氧化劑的一種，進(jìn)一步影響到心肌細(xì)胞。由于柔紅霉素的心臟毒性不可逆，當(dāng)急性白血病患兒發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病，往往合并腕骨的心力衰竭，導(dǎo)致患兒的心臟功能嚴(yán)重受損[8]。

綜上所述，針對接受柔紅霉素治療的急性白血病患兒應(yīng)密切關(guān)注其柔紅霉素累積量以及心臟毒性情況，需定期進(jìn)行心臟檢查，盡早發(fā)現(xiàn)心臟毒性并采取針對性的措施，并酌情考慮減少柔紅霉素劑量，盡可能降低心臟毒性的發(fā)生。

需要注意的是，最新的一項(xiàng)研究中提到CPX-351治療初診繼發(fā)性急性白血病成人患者中有良好的療效和安全性。CPX-351是包含柔紅霉素和阿糖胞苷（兩者摩爾比為1∶5）的脂質(zhì)體制劑，與游離型藥物相比，能夠有效延長藥物暴露時(shí)間。將CPX-351應(yīng)用于小兒急性白血病患兒是否能夠獲得良好療效，又能夠降低心臟毒性，這將成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，同時(shí)也需要臨床更多的樣本量開展臨床分析。