老年心力衰竭合并肌少癥的研究進(jìn)展

張媛媛, 何長(zhǎng)健, 崔 煒

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure, HF)是各種心臟疾病的終末階段，困擾著全球2%的人口[1]。肌少癥常見(jiàn)于老年患者，是一種與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的肌肉減少、肌肉強(qiáng)度下降或肌肉功能減退[2]。據(jù)報(bào)道，HF患者并發(fā)肌少癥的患病率≥19.5%[3]。肌少癥會(huì)加劇HF患者心功能惡化，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降和病死率增加[4]。本文就近年對(duì)HF合并肌少癥的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌少癥的診斷

歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)修訂的共識(shí)將肌少癥定義為一種進(jìn)行性骨骼肌疾病，可增加跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)[5]。由于肌肉質(zhì)量、力量和功能受人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體測(cè)量特征的影響較明顯，因此尚未建立全球統(tǒng)一的界值。這種局限性導(dǎo)致了不同人群對(duì)肌少癥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的不一致[5-8], 見(jiàn)表1。

表1 肌少癥主要診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表

2 對(duì)HF患者肌少癥的篩查

早期篩查和積極干預(yù)對(duì)于改善HF并發(fā)肌少癥患者的預(yù)后至關(guān)重要[9]。亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)建議具有以下特定表現(xiàn)的患者需進(jìn)行肌少癥的相關(guān)評(píng)估：有近期骨骼肌功能受損或下降的表現(xiàn)；自訴移動(dòng)困難；反復(fù)跌倒；非意向性體質(zhì)量下降≥5 %；慢性病患者(如慢性阻塞性肺疾病、慢性HF、慢性腎臟疾病、糖尿病和癌癥等)[6]。

目前對(duì)于肌少癥的篩查量表有SARC-F、MSRA-7和MSRA-5。SARC-F是HF患者合并肌少癥的經(jīng)典篩查量表，它涉及負(fù)重、走路、坐起、爬樓及跌倒5個(gè)方面，當(dāng)?shù)梅帧?分時(shí)懷疑為肌少癥。MSRA-7和MSRA-5是HF患者合并肌少癥的新篩查量表，研究發(fā)現(xiàn)，MSRA-7和MSRA-5具有更好的敏感性，而SARC-F具有更好的特異性[9]。

3 是否存在心臟肌少癥？

心臟為適應(yīng)機(jī)體需求的代償機(jī)制是心臟肥大。心臟的生理性肥大可見(jiàn)于妊娠期以及運(yùn)動(dòng)員中，而病理性肥大常由異常的血流動(dòng)力學(xué)壓力因素(如高血壓)誘發(fā)。對(duì)“心臟肌少癥”(即心臟質(zhì)量改變及功能障礙)的研究很少。

通過(guò)研究HF患者的超聲心動(dòng)圖，發(fā)現(xiàn)肌少癥與心臟肥大之間存在相關(guān)性[10]。有研究表明，對(duì)于患有肌少癥的患者，握力與心臟質(zhì)量之間呈負(fù)相關(guān)，且肌肉力量的下降與心室質(zhì)量的增加、射血分?jǐn)?shù)的下降有關(guān)，從而導(dǎo)致“非功能性心臟肥大”[11]。因此，心臟肌少癥是以“非功能性肥大”為特征的心臟質(zhì)量改變及功能障礙。

4 HF患者并發(fā)肌少癥的發(fā)病機(jī)制

4.1激素變化

4.1.1血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ) AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的主要活性激素，在HF患者體內(nèi)表達(dá)普遍增加。AngⅡ可通過(guò)增強(qiáng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)活性來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)水解，還可通過(guò)各種途徑抑制蛋白質(zhì)合成。因此，HF患者體內(nèi)高水平的AngⅡ與肌少癥的發(fā)病密切相關(guān)。Nozato等[12]發(fā)現(xiàn)在AngⅡ基因敲除小鼠中，p16的表達(dá)增加與肌少癥明顯相關(guān)，而A1-7-Mas通路的過(guò)度激活可減輕老齡小鼠的肌肉減少，提示RAS的過(guò)度激活是骨骼肌早期老化的主要原因。此外，Quiroga等[13]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過(guò)增加小鼠體內(nèi)基礎(chǔ)蛋白激酶B(Akt)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平影響骨骼肌代謝，降低小鼠骨骼肌質(zhì)量。因此，AngⅡ表達(dá)增加可能導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)肌少癥。

4.1.2人類胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 骨骼肌內(nèi)促進(jìn)合成代謝的激素可調(diào)節(jié)肌肉的質(zhì)量和功能，主要包括生長(zhǎng)激素(GH)和IGF-1。與年齡相關(guān)的GH和IGF-1水平降低與肌肉質(zhì)量減少有關(guān)[14]。在HF動(dòng)物模型中，補(bǔ)充GH或IGF-1可對(duì)抗HF動(dòng)物模型中的肌肉減少[15]。因此，GH和IGF-1的水平下調(diào)可能導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)肌少癥。

4.1.3肌肉生長(zhǎng)抑制素(myostatin, MYO) MYO是骨骼肌生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控因子。在哺乳動(dòng)物中，MYO在骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)，與其特異性受體結(jié)合，抑制骨骼肌纖維的大小和數(shù)量，從而影響骨骼肌生長(zhǎng)。因此，抑制MYO的表達(dá)可促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)。MYO在HF患者中高表達(dá)。與健康受試者相比，心功能Ⅲb級(jí)的HF患者骨骼肌中MYO的mRNA增加2倍，MYO蛋白含量增加1.7倍，提示MYO對(duì)肌肉發(fā)育的負(fù)調(diào)控作用是老年HF患者并發(fā)肌少癥的一個(gè)因素[16]。

4.1.4睪酮 睪酮可與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的雄激素受體結(jié)合并通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，增加肌肉蛋白質(zhì)合成，對(duì)骨骼肌萎縮及肌肉細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用。Saitoh等[15]發(fā)現(xiàn)睪酮與許多肌肉生長(zhǎng)調(diào)控因子的表達(dá)修飾有關(guān)(包括IGF-1和MYO)，可導(dǎo)致肌肉內(nèi)IGF-1的mRNA下調(diào)。Shin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，睪酮能刺激成肌細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的衛(wèi)星細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)肌肉再生，還可激活G蛋白連接受體使成肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而促進(jìn)肌肉合成。HF患者體內(nèi)睪酮水平普遍降低，而低睪酮水平與HF患者的肌肉質(zhì)量下降、功能受損及預(yù)后不良有關(guān)。因此，睪酮水平降低可能促使HF患者發(fā)生肌少癥，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

4.1.5胃饑餓素 老年HF患者胃饑餓素水平通常較低。胃饑餓素主要在胃底區(qū)域產(chǎn)生，具有多種作用，可調(diào)節(jié)食欲，促進(jìn)食物攝入和生長(zhǎng)激素釋放[18]?；加屑∩侔Y的老年人的胃饑餓素水平低于無(wú)肌少癥的老年人。因此，胃饑餓素水平的降低可能與HF患者發(fā)生肌少癥有關(guān)。

4.2營(yíng)養(yǎng)不良 食欲下降是肌少癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[19]。HF患者常出現(xiàn)繼發(fā)于腸道水腫的胃腸道疾病，這會(huì)直接導(dǎo)致其食欲不振和吸收不良。同時(shí)，治療HF的常用藥, 如地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑等，也會(huì)導(dǎo)致食欲下降。此外，利尿劑也可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)流失。因此，HF患者往往會(huì)出現(xiàn)能量需求和消耗的負(fù)平衡，使身體處于分解代謝狀態(tài)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良。蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良易引起線粒體結(jié)構(gòu)功能破壞、氧化應(yīng)激增強(qiáng)和快肌纖維去神經(jīng)支配，最終導(dǎo)致老年HF 患者出現(xiàn)肌少癥[18]。故HF患者營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

4.3炎癥 HF患者炎癥標(biāo)志物常增加，表明其長(zhǎng)期處于低水平炎癥狀態(tài)，這對(duì)骨骼肌產(chǎn)生持續(xù)影響。循環(huán)中的白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)呈中度升高，并與肌肉質(zhì)量和力量的下降相關(guān)，表明炎癥直接參與了肌少癥的發(fā)病[20]。這些炎性因子可抑制骨骼肌細(xì)胞的合成代謝，激活蛋白質(zhì)降解途徑，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞發(fā)生自噬、凋亡，導(dǎo)致骨骼肌蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)。炎性因子也與UPS的激活有關(guān)，引起厭食和脂肪分解，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥。

4.4氧化應(yīng)激 活性氧(ROS)可通過(guò)多種內(nèi)源和外源途徑產(chǎn)生，其負(fù)效應(yīng)被抗氧化防御系統(tǒng)中和。氧化應(yīng)激是由ROS的生成與抗氧化防御之間不平衡所導(dǎo)致的。與年齡相關(guān)的功能受損是由ROS誘導(dǎo)的損傷積累所致。ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激主要是由于線粒體DNA突變、缺失和各種原因引起的線粒體功能障礙，進(jìn)而激活UPS，導(dǎo)致肌肉減少。HF患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平升高，并與運(yùn)動(dòng)耐量降低相關(guān)[21]。因此，氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致HF患者肌少癥的發(fā)生。

4.5細(xì)胞蛋白水解因子 蛋白質(zhì)降解主要有3種途徑： UPS、凋亡和自噬。UPS介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)的蛋白質(zhì)降解，該過(guò)程主要依賴3種酶，即泛素-激活酶、泛素-結(jié)合酶和泛素-連接酶。泛素-連接酶是骨骼肌萎縮過(guò)程中的關(guān)鍵酶。叉頭型轉(zhuǎn)錄因子FoxO可誘導(dǎo)肌肉環(huán)狀指基因1(MuRFl)和肌肉萎縮盒F基因(MAFbX/atrogin-1)的表達(dá)，從而促進(jìn)肌小節(jié)蛋白泛素化，增加蛋白質(zhì)的降解[15]。Gielen等[22]選取60例HF患者進(jìn)行肌肉活檢，結(jié)果顯示HF患者的MuRF-1表達(dá)比非HF患者明顯升高。

自噬通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控對(duì)骨骼肌蛋白的降解，過(guò)度自噬會(huì)造成骨骼肌蛋白質(zhì)的過(guò)度降解，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。

肌核細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是導(dǎo)致肌少癥的又一機(jī)制。在骨骼肌中，鑒于肌細(xì)胞的多核性質(zhì)，凋亡表現(xiàn)出獨(dú)特的特征，該途徑導(dǎo)致纖維萎縮而非整個(gè)細(xì)胞的死亡。

4.6低肌肉血流量和內(nèi)皮功能障礙 成人骨骼肌有4類纖維：Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。Ⅰ型肌纖維為慢收縮纖維，線粒體豐富，主要利用有氧代謝產(chǎn)生ATP，屬于抗疲勞纖維，維持持久運(yùn)動(dòng)。Ⅱb/Ⅱx型肌纖維含線粒體少，主要依賴無(wú)氧代謝功能，易疲勞，可在肌肉短時(shí)的暴發(fā)性運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮作用，屬于快收縮纖維。Ⅱa型肌纖維作為各種肌纖維轉(zhuǎn)換的中間體，既依賴有氧代謝產(chǎn)能，也依賴無(wú)氧代謝產(chǎn)能。HF患者肌纖維常由Ⅰ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型，使Ⅱb/Ⅱx型肌纖維明顯增加，導(dǎo)致骨骼肌的氧化能力降低，進(jìn)而使活動(dòng)能力減弱[18]。在HF患者中，心輸出量減少致骨骼肌血流量下降，從而使骨骼肌質(zhì)量及強(qiáng)度發(fā)生改變。毛細(xì)血管密度降低表明低肌肉血流量是降低肌肉性能的潛在重要因素，并導(dǎo)致骨骼肌更依賴無(wú)氧代謝來(lái)供能，這會(huì)使骨骼肌供氧減少，進(jìn)而導(dǎo)致上述纖維類型的變化。在HF患者中，除了毛細(xì)血管密度降低外，微血管舒張能力降低也限制了骨骼肌的氧氣供應(yīng)。HF患者通常出現(xiàn)低基線和峰值反應(yīng)性充血血流，這表明其有可能存在內(nèi)皮功能障礙，是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一。此外，繼發(fā)于中心靜脈壓升高的灌注壓力梯度不足會(huì)加重組織缺血缺氧并促進(jìn)乳酸累積和肌肉功能障礙。

4.7缺乏運(yùn)動(dòng) 是肌少癥的主要原因，與年齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)能力下降是肌肉質(zhì)量和力量喪失的重要因素[23]。HF患者心肺功能?chē)?yán)重下降，活動(dòng)量減少甚至長(zhǎng)時(shí)間臥床休息，從而導(dǎo)致肌肉消耗。此外，缺乏運(yùn)動(dòng)與HF相關(guān)的肌肉分解代謝途徑有關(guān)。

4.8HF常用治療藥物的影響 袢利尿劑廣泛用于治療HF患者。然而，袢利尿劑與HF患者的肌肉消耗有關(guān)[24]。因此，當(dāng)使用袢利尿劑時(shí)，特別是對(duì)于有肌肉減少風(fēng)險(xiǎn)的HF患者，需慎重考慮。

5 肌少癥對(duì)HF的影響

肌少癥作為HF患者的常見(jiàn)合并癥，嚴(yán)重影響HF患者的日常表現(xiàn)，降低其生活質(zhì)量，并對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生不良影響。

5.1肌少癥對(duì)HF患者癥狀的影響 肌少癥會(huì)使HF患者運(yùn)動(dòng)能力下降，合并肌少癥較不合并肌少癥的HF患者更易表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)能力下降。Kono等[25]研究表明膝關(guān)節(jié)伸肌力量是決定運(yùn)動(dòng)耐量的獨(dú)立因素。Emami等[26]研究發(fā)現(xiàn)，雖然肌少癥和惡病質(zhì)患者的峰值攝氧量和股四頭肌力量都顯著降低，但6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、握力和生活質(zhì)量?jī)H在肌少癥患者中降低，這表明在HF患者中，與惡病質(zhì)相比，肌少癥更易導(dǎo)致肌肉功能損害。

5.2肌少癥對(duì)HF患者預(yù)后的影響 肌少癥可能導(dǎo)致HF患者的預(yù)后不良。肌少癥導(dǎo)致HF患者出現(xiàn)衰弱的臨床特點(diǎn)，而這也是HF患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[27]。HF患者合并肌少癥會(huì)增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[28]。另外，相對(duì)于不合并肌少癥患者來(lái)說(shuō)，合并肌少癥的HF患者循環(huán)中肌鈣蛋白T及腦鈉肽的水平更高，而左心室射血分?jǐn)?shù)更低[29]。

6 HF合并肌少癥的防治

目前關(guān)于HF合并肌少癥的防治仍處于研究階段。

6.1運(yùn)動(dòng)治療 HF合并肌少癥患者的主要干預(yù)措施是抗阻訓(xùn)練，這是目前最有效的方法。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠改善骨骼肌代謝和生長(zhǎng)因子活性，可逆轉(zhuǎn)包括免疫反應(yīng)在內(nèi)的外周異常，降低MYO的表達(dá)，抑制交感系統(tǒng)和UPS的激活。此外，運(yùn)動(dòng)還能糾正HF患者的骨骼肌纖維類型，增加截面積、線粒體密度和氧化功能。Antunes-Correa等[30]研究發(fā)現(xiàn)，有氧鍛煉可以提高HF患者骨骼肌中microRNA-1的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌再生。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可防止HF合并肌少癥患者肌肉減少。

6.2營(yíng)養(yǎng)治療 優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、必需氨基酸和維生素D的補(bǔ)充可以促進(jìn)肌肉蛋白的合成，增加肌肉質(zhì)量和力量，進(jìn)而增強(qiáng)活動(dòng)能力[31-32]。對(duì)于身體虛弱或患有并發(fā)癥的患者，建議將蛋白質(zhì)攝入量增加到1.2～1.5 g/(kg·d)以維持去脂體重。特定的營(yíng)養(yǎng)治療方案可用于治療HF合并肌少癥的患者。

6.3激素治療 睪酮可增加HF患者的肌肉質(zhì)量和力量，增加HF患者的運(yùn)動(dòng)耐量。但目前對(duì)于補(bǔ)充睪酮的安全性及其對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在負(fù)面影響(如缺血性卒中、急性冠脈綜合征等)仍有爭(zhēng)議。近期認(rèn)為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可彌補(bǔ)睪酮的缺陷，但仍需大規(guī)模試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性和安全性。

6.4心血管藥物治療 AngⅡ受體拮抗劑(ARB)和ACEI是HF治療的一線用藥。ACEI和ARB可以保護(hù)骨骼肌，主要是通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，改善胰島素抵抗及線粒體功能，增加骨骼肌的血流量和降低炎性因子水平等機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而，應(yīng)用ACEI類藥物治療肌少癥，并不能顯著改善患者的肌肉功能。因此，應(yīng)用ACEI或ARB類藥物能否對(duì)HF合并肌少癥的患者帶來(lái)治療上的獲益，還需進(jìn)一步研究。

β受體阻滯劑也常用于治療HF。比索洛爾和卡維地洛可降低HF患者體質(zhì)量下降的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這主要是通過(guò)增加脂肪組織合成和抑制脂肪組織分解來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并沒(méi)有增加肌組織含量的證據(jù)。

醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)在HF的治療中也發(fā)揮著重要作用。螺內(nèi)酯可通過(guò)減少骨骼肌細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能和增強(qiáng)肌肉收縮力來(lái)延緩肌少癥的發(fā)展。

此外，TNF-α拮抗劑、甲地孕酮、他汀類藥物和干細(xì)胞等有可能成為未來(lái)治療HF合并肌少癥的新方向。

7 小結(jié)與展望

HF患者合并肌少癥的發(fā)病率高，二者相互作用，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前，肌少癥在HF方面的研究仍處于探索階段，不僅缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究，而且對(duì)于HF合并肌少癥的治療缺少高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)。未來(lái)仍需研究二者之間關(guān)系，深入探究其發(fā)病機(jī)制，不斷探索新的治療方向。