重復經(jīng)顱磁刺激治療卒中后認知障礙的研究進展

冉 麗，郭志偉，母其文

(1. 川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院 南充市中心醫(yī)院 醫(yī)學影像科 腦功能康復與成像研究所，四川 南充 637000; 2. 川北醫(yī)學院 醫(yī)學影像學院, 四川 南充 637000)

隨著人口老齡化的加劇，腦卒中發(fā)病率日益增高。2013年流行病學研究顯示，我國卒中發(fā)病率為1114.8/10萬，年發(fā)病率為246.8/10萬，病死率為114.8/10萬[1]。卒中已經(jīng)成為我國成年人致死、致殘的首位原因[2]。認知功能下降是卒中最常見的后遺癥之一。研究顯示卒中后認知障礙(post stroke cognitive impairment, PSCI)的發(fā)生率高達80%，其中1/3可發(fā)展為卒中后癡呆[3]。與運動障礙相比，PSCI長期以來在臨床未能引起足夠重視，但是嚴重影響患者的生活質量，降低患者生存時間。因此，對PSCI的及時干預，對提高患者生活質量、延緩向癡呆轉換、促進全面康復具有重要意義。

藥物療法、認知功能訓練等是目前PSCI的主要治療方法，但這些傳統(tǒng)治療方法存在藥物不良反應、操作復雜等缺陷。重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種無創(chuàng)無痛、簡便安全的電生理技術，已被廣泛用于神經(jīng)、精神疾病的康復治療中，且已發(fā)現(xiàn)rTMS對PSCI的療效[4]。然而，由于認知功能涉及領域的多類別性以及rTMS多參數(shù)的特點，目前報道關于rTMS PSCI療效和認知類別不一，不利于臨床rTMS治療PSCI具體認知功能方案的選擇。因此，本文分類總結rTMS對PSCI的不同認知領域的治療現(xiàn)狀，以期為PSCI患者的rTMS臨床治療提供一定參考。

1 PSCI臨床概述

PSCI指患者在卒中發(fā)生后6個月內(nèi)出現(xiàn)認知障礙的一種綜合征[5]，強調(diào)卒中與認知障礙之間的時間性與因果關系。它是血管性認知障礙的亞型，是僅次于阿爾茲海默病引起癡呆的第二大病因[6]。PSCI的發(fā)生是腦損傷與神經(jīng)退行性變交替作用的結果，炎癥反應及遺傳因素也參與其中[7]。常見臨床表現(xiàn)：(1)語言功能障礙：發(fā)生率可達20%[8]，包括構音障礙和失語癥；(2)視覺空間障礙：是患者不能認識到物與物或物與自身空間關系的總稱，單側空間忽視是其中一種常見表現(xiàn)，表現(xiàn)為不能對來自病變對側身體的刺激作出定向、反應；(3)執(zhí)行功能障礙：患者不能做出計劃，也不能根據(jù)安排進行某一項任務，是認知障礙的首發(fā)表現(xiàn)及核心癥狀[9]；(4)記憶力障礙：不能記住或回憶信息，分為前瞻性記憶和回顧性記憶障礙。此外，PSCI還可能合并其它精神行為異常，比如抑郁淡漠等。Jokinen等[10]對卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)，83%的患者至少有一項認知功能受損而50%的患者存在多個認知領域受損，記憶、視空間和執(zhí)行功能是最常見的受損領域。

2 rTMS簡介

rTMS是一種非侵入性的腦刺激技術，通過放置在頭皮上的線圈產(chǎn)生快速變化的電磁場誘發(fā)感應電流作用于大腦皮層，當電流強度超過引起神經(jīng)興奮的閾電流形成閾上刺激引起神經(jīng)細胞去極化，從而改變神經(jīng)的興奮性產(chǎn)生興奮或者抑制效應，達到調(diào)節(jié)腦功能的作用[11]。rTMS可以提供重復、連續(xù)的刺激影響靶區(qū)神經(jīng)元及遠端與刺激部位存在結構、功能連接腦區(qū)的神經(jīng)活動。rTMS分為低頻和高頻刺激模式，低頻rTMS(≤1 Hz)抑制神經(jīng)元活動降低皮層興奮性，高頻rTMS(>1 Hz)增強皮層興奮性。此外，θ節(jié)律爆發(fā)式刺激模式(theta burst stimulation, TBS)也被證明具有類似、持久穩(wěn)定的效應。連續(xù)爆發(fā)式刺激(continuous TBS, cTBS)抑制皮層興奮性，間歇爆發(fā)式刺激(intermittent TBS, iTBS)增加皮層興奮性，且有研究證明這兩種模式刺激時間更短，更方便應用于臨床治療[12]。

3 rTMS對PSCI總體認知水平的治療

背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是額葉皮質-皮質下環(huán)路的關鍵區(qū)域，主要涉及注意、記憶以及情緒等認知功能。因此，現(xiàn)在大多選擇DLPFC作為rTMS認知治療的靶點。采用病例對照高頻rTMS(10 Hz, 左側DLPFC)及隨機對照高頻rTMS(5 Hz, 左側DLPFC)治療PSCI患者，4周后真刺激組蒙特利爾認知量表評分顯著高于治療前且改善大于偽刺激組[13-14]。通過隨機對照實驗比較5 Hz rTMS，iTBS刺激和偽刺激對PSCI患者的療效，結果顯示5 Hz rTMS和iTBS刺激左側DLPFC均顯著提高患者的神經(jīng)心理量表評分，療效均優(yōu)于偽刺激組[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS(1 Hz)對認知功能也有正面改善作用[16]。除上述單側刺激外，部分研究實行了雙側大腦半球聯(lián)合刺激的方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合刺激療效比單一治療對總體認知功能的改善更快，持續(xù)時間更長[17]。但是，并非所有研究均發(fā)現(xiàn)rTMS對認知功能的改善效果。Kim等[18]對比低頻(1 Hz)、高頻(10 Hz)及偽刺激治療的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激DLPFC 2周后，3組患者均未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)心理量表的顯著變化，但發(fā)現(xiàn)了rTMS對情緒有積極效果，對認知功能無任何可測量影響。Fisicaro等[19]認為rTMS可能只對特定的認知領域產(chǎn)生有益影響，但由于目前研究數(shù)量有限，其臨床意義有待進一步驗證。大部分研究結果表明，高頻或低頻rTMS刺激DLPFC區(qū)域可以改善PSCI患者的總體認知功能，但未來仍需要大量研究證實改善了何種認知功能。

4 rTMS對卒中后語言障礙的治療

大量研究表明生理情況下，認知功能的維系依靠雙側大腦半球的交互抑制作用保持動態(tài)平衡，卒中使一側大腦功能受損，患側對健側的抑制作用減小，健側興奮性相對增高，這種平衡的打破不利于認知功能康復。半球競爭模型為rTMS治療卒中后語言功能障礙提供理論基礎：利用高頻rTMS刺激患側提高興奮性或者低頻rTMS刺激健側降低興奮性，重新恢復兩側認知網(wǎng)絡的平衡。語言功能網(wǎng)絡由雙側額下回后部(Broca區(qū))和顳上回后部(Wernicke區(qū))、頂葉下、前額葉及運動前區(qū)組成。

目前多采用低頻rTMS作用于右側大腦語言功能區(qū)治療卒中后語言障礙。任彩麗等[20]采用1 Hz rTMS刺激12例卒中后完全性失語患者右側Wernicke區(qū)，rTMS組治療后3天、3個月、6個月語言理解評分顯著改善。Ilkhani等[21]對24例卒中后運動性失語癥患者采用1 Hz刺激右側Broca區(qū)，患者構音障礙改善。顧海萍等[22]將100例卒中后失語患者隨機分為兩組，對照組實施語言康復訓練，聯(lián)合組在對照組基礎上加用1 Hz rTMS刺激右側Wernicke區(qū)，發(fā)現(xiàn)兩組治療后漢語失語成套測驗、失語商、功能性言語溝通能力評分均較治療前顯著升高，且聯(lián)合組評分均顯著高于對照組，說明在語言康復治療基礎上聯(lián)合rTMS效果更佳。Hu等[23]將40例卒中后非流暢性失語患者分為高頻組(10 Hz)、低頻組(1 Hz)、對照組、假刺激組各10例，予以80% MT刺激右側Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)高頻、低頻刺激均有利于卒中后非流利性失語患者語言功能的恢復，但在治療后和治療后2個月，低頻組在自發(fā)性言語、聽覺理解和失語商方面比高頻組有更明顯的改善，提示低頻不僅能快速起效，還能產(chǎn)生長期效果。部分研究采用高頻rTMS作用于左側大腦。王甜甜等[24]納入卒中后失語患者24例，用5 Hz rTMS刺激左側Broca區(qū)，發(fā)現(xiàn)患者視圖命名能力提升。Dammekens等[25]使用10 Hz rTMS刺激卒中后非流暢性失語患者左側額下回發(fā)現(xiàn)患者命名和理解能力提高，腦電圖發(fā)現(xiàn)治療后雙側額下回功能連接有所增強，提示rTMS可能通過改變雙側大腦功能連接改善失語癥。Khedr等[26]首次將雙半球聯(lián)合刺激結合，將30例卒中后非流利性失語患者隨機分為真、偽刺激組，真刺激組每次刺激先予以右側Broca區(qū)域1 Hz、110% MT，緊接著在左側Broca區(qū)域予以20 Hz、80% MT，研究發(fā)現(xiàn)真刺激組語言功能較偽刺激組顯著改善，且2個月后治療效果仍然存在。

因此，基于半球競爭模型的兩種刺激模式都有利于改善卒中后語言功能障礙，并且將雙側半球聯(lián)合刺激的方法或許也具有一定價值，此外不能忽視與語言功能訓練的聯(lián)合治療。Bucur等[27]的一項meta分析發(fā)現(xiàn)rTMS對失語癥的恢復有效并可產(chǎn)生持久的效果，但是這種效果是在作為語言訓練療法的輔助工具上發(fā)揮的，而不是作為一種單一療法。

5 rTMS對卒中后視空間障礙的治療

視覺空間注意力由大腦額頂葉皮層區(qū)域執(zhí)行，目前大多數(shù)rTMS方案是減少過度活躍的對側頂葉皮層(PPC)興奮性。Cha等[28]予以20例卒中忽視患者(實驗組、偽刺激組各10例)1 Hz rTMS刺激右后頂葉區(qū)域，4周后實驗組運動視覺感知試驗、線等分試驗、線段劃銷試驗、星形刪除測試評分顯著提高且優(yōu)于對照組。楊初燕等[29]將30例卒中后忽視患者分為試驗組和對照組各15例，兩組除常規(guī)康復治療外，試驗組額外給予右側頂葉皮層為期10天的10 Hz rTM治療，治療后試驗組忽視癥狀好轉，fMRI發(fā)現(xiàn)試驗組右側顳上回、額中回、頂上小葉、楔前葉及小腦前葉的興奮性明顯增強，rTMS改善了左側腦區(qū)較右側腦區(qū)活躍的情況，使雙側大腦半球重新達到了平衡。

θ節(jié)律爆發(fā)刺激模式在視空間忽視治療中可能具有很大價值，它也許能發(fā)揮比低頻rTMS更強的作用，可以在更短時間內(nèi)發(fā)揮顯著療效[30]。Nyffeler等[31]在2009年第一次研究了cTBS對頂葉皮層的影響，他們對11例右半球卒中所致左側視覺忽視患者進行治療，治療后左側視知覺改善。2019年，Nyffeler等[32]再次納入了60例右半球卒中患者(實驗組30例，對照組30例)，對后頂葉皮層進行cTBS治療結果顯示忽視癥狀改善，個體對cTBS的反應取決于半球間胼胝體連接的完整性，特別是頂葉之間的連接，說明在有完整的半球間連接的忽視患者中，刺激PPC顯著改善忽視的恢復。Fu等[33]研究對12例卒中后視空間忽視的患者予以左側頂葉皮層cTBS治療，改善了忽視癥狀，fMRI發(fā)現(xiàn)左頂葉皮層cTBS刺激可引起右側視覺空間注意力網(wǎng)絡靜息態(tài)功能連接的改變。上述在未受影響半球上刺激改善了對側忽視癥狀以及功能連接證實了半球競爭模型。有一項研究應用了iTBS方案施加于DLPFC，Cao等[34]對13例卒中后視空間忽視的患者予以iTBS 治療10天，試驗組在線等分試驗和星形消除試驗中改善優(yōu)于對照組。這項研究在未受損的半球上應用興奮性刺激，乍一看似乎與半球競爭模型不一致。然而，刺激是在左DLPFC(非PPC)上進行的，該區(qū)域的興奮性刺激可能促進視空間忽視的代償功能，獨立于半球間競爭模型。

rTMS特別是cTBS模式刺激頂葉皮層有助于改善卒中后視空間忽視癥狀，未來可以將TBS與功能磁共振結合，研究治療前后大腦功能的改變從而進一步了解機制。

6 rTMS對卒中后執(zhí)行功能障礙的治療

鄒淑怡等[35]對1例腦出血后執(zhí)行功能障礙的患者予以左側DLPFC、5 Hz的rTMS治療后，患者數(shù)字廣度、定步調(diào)聽覺連續(xù)加法測驗均較前改善。劉遠文等[36]對36例卒中后執(zhí)行障礙的患者采用10 Hz刺激左側DLPFC，4周治療后18例實驗組患者威斯康星卡片分類測驗、數(shù)字符號測驗和數(shù)字廣度測驗均較前好轉，且效果優(yōu)于偽刺激組。周婷等[37]選取腦卒中后執(zhí)行功能障礙患者60例，實驗組30例給予1 Hz rTMS刺激健側額葉，8周后實驗組洛文斯頓作業(yè)療法認知評定量表、額葉功能評定量表評分改善均有統(tǒng)計學意義，且結合MRS發(fā)現(xiàn)觀察組NAA/Cr、Cho/Cr較治療前明顯提高，提示rTMS改善執(zhí)行功能可能是通過影響腦內(nèi)認知相關的神經(jīng)代謝產(chǎn)物來實現(xiàn)的。目前關于rTMS對卒中后執(zhí)行功能障礙的研究較少，尚不能說明其療效，未來需要大樣本研究進一步證實。

7 rTMS對卒中后記憶功能障礙的治療

在一項動物實驗中，張靖慧等[38]建立腦梗死大鼠模型，治療組用10 Hz刺激大鼠梗死側大腦，通過水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)rTMS組大鼠逃避潛伏期較對照組明顯縮短，且患側海馬白細胞白介素(IL-1白)表達增高，說明rTMS可改善腦梗大鼠記憶功能，這種改變可能是通過增加患側海馬區(qū)白細胞白介素RNA表達來實現(xiàn)的。Lu等[39]將40例卒中后前瞻性記憶障礙患者分為實驗組及對照組各20例，實驗組予以右側DLPFC區(qū)1 Hz rTMS刺激，評估刺激前后外周血腦核苷神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF濃度及BDNF Val66Met基因多態(tài)性，結果顯示rTMS刺激后患者Rivermead行為記憶測試評分提高，但刺激前后患者BDNF濃度和Val66Met基因型差異無統(tǒng)計學意義，提示rTMS并不是通過提高BDNF水平改善記憶障礙。周青等[40]將40例卒中后記憶障礙患者分為rTMS組和偽刺激組，rTMS組予以10 Hz刺激雙側DLPFC，4周后rTMS組Rivermead行為記憶測試、劍橋前瞻性記憶測試評分較偽刺激組分值明顯提高，提示高頻重復經(jīng)顱磁刺作用于患者雙側DLPFC對前瞻性記憶功能障礙具有較好的療效。王聰?shù)萚41]對60例腦卒中后工作記憶障礙患者(觀察組及對照組各30例)予以1 Hz刺激健側額葉，4周后觀察組的數(shù)字倒背、1-back、2-back測試成績與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義，提示rTMS可改善腦卒中后工作記憶功能。

8 總結與展望

PSCI是卒中后常見的表現(xiàn)，具有較高發(fā)病率，涉及執(zhí)行、記憶、語言等多個領域的損害，對患者的生活造成影響，其多樣性和異質性的表現(xiàn)給康復帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。首先，臨床需更加注重神經(jīng)心理診斷，將量表評估與神經(jīng)影像方法結合，早期識別、預測PSCI的發(fā)生。另外，及時干預也至關重要，rTMS已成為研究PSCI病理生理學和先進治療的一種有前途的方法，作為一種康復工具，它建立在大腦半球競爭模型的基礎上，采用興奮性和抑制性兩種方案來重建大腦半球間的平衡。

通過綜述發(fā)現(xiàn)rTMS對卒中后認知總體水平及各個認知領域均有一定的療效，特別是語言以及視空間忽視方面，現(xiàn)在興起的TBS模式也具有很大前景，但目前也存在一些局限性：①如何針對不同患者選擇精準治療是當前最主要的問題，由于患者的臨床表現(xiàn)具有多樣性，且rTMS的效果取決于治療時間和不同的治療參數(shù)，不是所有患者都能從相同的rTMS方案中獲得同等的效果；②目前仍然缺乏多中心大樣本研究，而且大多數(shù)研究隨訪時間較短，不利于研究其長期效應；③大多數(shù)研究局限于某個階段或某個腦區(qū)，但是PSCI的發(fā)生是一個涉及雙側大腦半球動態(tài)變化的過程，需要充分考慮時間的變化和雙側大腦半球的網(wǎng)絡平衡模式。因此，在未來的治療中應該遵循個體化原則：①比較不同的rTMS方法和其它康復手段組合的療效，與藥物、康復訓練相結合；②比較不同的刺激參數(shù)(刺激的頻率、強度、持續(xù)時間、療程)，可將雙側大腦半球的不同刺激模式同步研究；③將神經(jīng)影像與rTMS結合，有利于研究疾病發(fā)生發(fā)展的病理生理機制，為治療提供更充足的證據(jù)和指導。