羅沙司他治療尿毒癥合并純紅再障一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張英姿 何杰 武俠 胡宏

摘要：慢性腎功能衰竭尿毒癥期的病人多合并貧血，貧血原因主要由促紅細(xì)胞生成素（recom- binant human erythropoietin，rHuEPO）缺乏引起，而EPO缺乏又是由尿毒癥期腎臟萎縮，腎臟無(wú)法分泌EPO所致。純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia， PRCA）是一種少見(jiàn)的血液系統(tǒng)綜合征，由于骨髓紅細(xì)胞選擇性再生障礙引起，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為血常規(guī)檢查中紅細(xì)胞和血紅蛋白下降，同時(shí)伴網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。羅沙司他作為一種小分子低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑 （hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors，HIF-PHI），2020年開(kāi)始廣泛應(yīng)用于臨床治療腎性貧血。其作用機(jī)制主要是模擬低氧狀態(tài)，維持HIF的穩(wěn)定，促進(jìn)體內(nèi)肝臟和腎臟產(chǎn)生內(nèi)源性EPO，并改善鐵的利用，對(duì)患者的微炎癥狀態(tài)起到調(diào)控作用，綜合調(diào)控來(lái)治療腎性貧血[1]。

關(guān)鍵詞：羅沙司他;血液透析;純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

【中圖分類號(hào)】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）07-435-01

本院發(fā)現(xiàn)一例尿毒癥病人合并PRCA，現(xiàn)將病例信息介紹如下：

1.病歷資料

患者張某某，男，70歲，2007年因出現(xiàn)頭昏乏力、面色蒼白，伴腰酸、夜尿增多及解泡沫尿等，完善檢查后診斷“慢性腎功能不全”。 2007年到2013年間斷用藥治療腎臟病，具這段時(shí)間具體用藥不詳。2013年5月病情加重確診尿毒癥，行規(guī)律血液透析治療，每周3次。2016年2月患者自覺(jué)頭昏乏力較前加重，伴活動(dòng)后胸悶氣急，納差，03-24再次住院治療，完善骨髓檢查提示純紅再障可能，予間斷輸血（洗滌紅細(xì)胞）治療后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。查胸腹部CT：1 兩肺局限性纖維化;2 縱膈內(nèi)、兩側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大;3 冠狀動(dòng)脈壁粥樣硬化，兩側(cè)胸膜增厚;4 右腎占位，考慮腎癌可能，乏脂肪錯(cuò)構(gòu)瘤不除外，腎高密度囊腫可能性大，前列腺增大伴鈣化灶，盆腔少量積液，胸腰椎退行性改變。查泌尿系統(tǒng)核磁：1 右腎占位，考慮血管平滑肌脂肪瘤可能，腎透明細(xì)胞癌待排;2 雙側(cè)腎竇擴(kuò)大，結(jié)構(gòu)欠清，考慮脂肪瘤沉積;3.雙腎萎縮伴多發(fā)小囊腫;4.雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，考慮增生或微小腺瘤;5.腹腔干起始部狹窄，髂動(dòng)脈粥樣硬化;6.右下肺局灶性纖維化，左舌段節(jié)段性肺不張。骨ECT：骶骨放射性輕度濃縮影。2016年我院血液科住院查：糞常規(guī)：隱血弱陽(yáng)性;甲狀旁腺激素測(cè)定：118.80pmol/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞0.05%。骨髓檢查：骨髓增生活躍，紅系增生低下，罕見(jiàn)有核紅細(xì)胞。免疫分型（外周血）：分析1.2%的幼稚細(xì)胞群體，未見(jiàn)異常表達(dá)。PNH組套陰性。染色體核型未見(jiàn)明顯異常。骨髓活檢：粒系增生稍活躍，紅系增生低下，巨核細(xì)胞不少，漿細(xì)胞數(shù)量增多，定期隨訪。外送MDS相關(guān)FISH檢測(cè)示：5q31/7q31/20q12/P53/cenY缺失 陰性;-5/-7陰性;cen8三體陰性。再障免疫分型（骨髓）：CD3+：81.4%，CD3+CD4+：47.7%，CD3+CD8+：29.1%，CD3CD（16+56）+：6.9%，CD3+CD25+：29.6%，CD3+CD69+：1.9%，CD3-HLA-DR+：4.9%，CD3+HLA-DR+：3.1%;外送EPO抗體結(jié)果回報(bào)為陽(yáng)性。住院期間給予輸注紅細(xì)胞改善貧血、香菇多糖調(diào)節(jié)免疫、規(guī)律血透等對(duì)癥治療，結(jié)合患者外周血檢查結(jié)果及骨髓檢查結(jié)果，診斷純紅再障，患者查EPO抗體陽(yáng)性，考慮可能為EPO抗體導(dǎo)致的繼發(fā)性PRCA。治療上建議口服環(huán)孢素50mg bid，環(huán)孢素最高用量250mg qd。檢測(cè)患者環(huán)孢素血藥濃度，其波動(dòng)在37.00ng/ml--217.10ng/ml。2016年9月3日外送沈陽(yáng)三生公司查EPO抗體陰性。患者貧血仍只能靠輸血維持，2018年6月13日患者至蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診，遵醫(yī)囑停用環(huán)孢素，改用嗎替麥考酚酯治療。用藥一月后患者因重癥肺炎入住我院ICU，治療患者好轉(zhuǎn)出院，并自行停用嗎替麥考酚酯治療?；颊?016-03-29至2020-05-28期間患者共住院52次，期間多次查大便常規(guī)：隱血 弱陽(yáng)性到陽(yáng)性，查胃鏡：糜爛性胃炎，建議完善腸鏡檢查，患者拒絕，在這5年間共輸血228U，幾乎每月住院一次輸血。2020-05-28日住院查網(wǎng)織紅細(xì)胞1.3%。

患者于2020年5月30日開(kāi)始服用羅沙司他，具體用量及用藥后復(fù)查血紅蛋白，結(jié)果見(jiàn)下圖。服用羅沙司他后，患者血紅蛋白情況見(jiàn)下圖，服用羅沙司他半年時(shí)間內(nèi)，患者未再住院輸血。擺脫了需每月住院輸血的治療方式。

2.討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尿毒癥患者引起貧血由于體內(nèi)EPO缺乏，這是目前的共識(shí)，然而部分病人由于其它原因，應(yīng)用EPO糾正貧血無(wú)效，本例合并PRCA的病人即為其中一種情況。既往有文獻(xiàn)報(bào)道尿毒癥透析合并PRCA的個(gè)案報(bào)道[2-3]。尿毒癥病人應(yīng)用EPO出現(xiàn)EPO抵抗，導(dǎo)致PRCA，原因可能為促紅素應(yīng)用的穩(wěn)定劑聚山梨醇酯80，如儲(chǔ)存溫度及時(shí)間不當(dāng)，聚山梨醇酯80可結(jié)合EPO形成微粒，進(jìn)入人體后，會(huì)刺激人體的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生了EPO抗體[4]。文獻(xiàn)報(bào)道可給予更換EPO給藥方式或者劑型，靜脈給藥與皮下給藥方式相比，產(chǎn)生抗體的可能性小，但靜脈給藥作用時(shí)間短且有易過(guò)敏的缺點(diǎn)。治療上可給予免疫抑制劑如環(huán)孢素治療，也有文獻(xiàn)報(bào)道腎移植可治療EPO抵抗引起的PRCA，但均各有利弊，對(duì)于重度貧血，危重時(shí)期可給予輸血治療[5-6]。本例患者EPO抗體經(jīng)環(huán)孢素治療后，復(fù)查轉(zhuǎn)陰性，但患者仍靠輸血維持。該患者免疫抑制劑曾由環(huán)孢素更換為嗎替麥考酚酯，但患者后期由于嚴(yán)重感染自行停藥。在2020年6月醫(yī)院引入羅沙司他后，患者開(kāi)始試服用羅沙司他，服用后的半年內(nèi)，患者血紅蛋白波動(dòng)在76g/L到101g/L。該患者查鐵蛋白一直明顯高出正常參考值，考慮可能與患者反復(fù)輸血有關(guān)。

近些年治療腎性貧血的一類新藥是HIF-PHI[7]。HIF是細(xì)胞核內(nèi)由兩個(gè)亞基形成的功能性二聚體，組織低氧時(shí)會(huì)誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生，HIF-PHI可以抑制脯氨酸羥化酶，從而使機(jī)體誤以為處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)而激活HIF通路，使體內(nèi)EPO產(chǎn)生增加，低氧會(huì)通過(guò)上述路徑刺激腎臟和肝臟產(chǎn)生內(nèi)源性EPO，以及改善骨髓微環(huán)境，促進(jìn)原始紅細(xì)胞的成熟和增生[8]。羅沙司他就是一種小分子的HIF-PHI，在我國(guó)做的III期臨床試驗(yàn)表明，羅沙司他治療CKD引起的貧血優(yōu)于EPO，且不受炎癥的影響[9]。我院2020年引入該藥物。

腎性貧血為羅沙司他的主要適應(yīng)癥，然而治療尿毒癥合并PRCA尚未有報(bào)道，本例患者為尿毒癥，應(yīng)用促紅素?zé)o效，后靠反復(fù)輸血來(lái)糾正貧血，患者服用羅沙司他后血紅蛋白穩(wěn)定且有所上升，羅沙司他讓患者擺脫輸血，改善了患者生活質(zhì)量。分析原因可能為羅沙司他促進(jìn)了內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生，文獻(xiàn)報(bào)道HIF-PHI可增加EPO的敏感性及數(shù)量，同時(shí)改善體內(nèi)鐵的利用和吸收[10]。本例患者體內(nèi)起初測(cè)出EPO抗體，給予環(huán)孢素治療后復(fù)測(cè)抗體陰性，但患者體內(nèi)鐵蛋白一直過(guò)高，可能與患者長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)有關(guān)，而羅沙司他應(yīng)用改善了患者體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)重及利用障礙，促進(jìn)內(nèi)源性EPO產(chǎn)生增加，提高了EPO受體的數(shù)量和敏感性，進(jìn)而改善患者貧血狀況。

羅沙司他作為一種新型的治療腎性貧血的藥物，未來(lái)可能成為尿毒癥合并純紅再障病人一種新的治療方案。當(dāng)然這一適應(yīng)癥還需更多臨床病例進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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