FLOT方案聯(lián)合信迪利單應用于晚期胃癌轉化治療的療效分析

韓明 畢志彬

摘要：目的 探討晚期胃癌患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉化治療后的治療效果。方法 回顧性分析長治醫(yī)學院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科2018年2月至2020年12月，33例不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉化治療病例。經(jīng)多學科聯(lián)合會診（multiple disciplinary team，MDT）后評估為可根治手術的患者于最后一個術前化療周期后的3-4周行手術治療。結果 （1）經(jīng)轉化治療后，33例患者中，部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾病進展（progressive disease，PD）5例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.5%。（2）經(jīng)轉化治療后13例患者行手術治療，R0切除率為61.5%，術中出血量為（250±150）mL，淋巴結清掃數(shù)目為（26±10）枚，術后胃腸功能恢復時間為（156±24）h。術后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，術后住院時間為（19±6）d。結論 FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應用于晚期胃癌轉化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。

關鍵詞：FLOT化療方案;信迪利單抗;晚期胃癌;轉化治療;化療;外科手術; 療效

【中圖分類號】R587.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-437-02

在我國，胃癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌癥狀不明顯，通常診斷出來時已經(jīng)達到進展期甚至晚期，預后通常較差。對于晚期胃癌的治療，美國NCCN指南、歐洲ESMO指南和日本胃癌規(guī)均推薦以全身化療為主的姑息性治療方案[2-4]，外科手術不是患者治療的首選，除了由于腫瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次報道了不可切除胃癌的轉化治療，轉化治療是針對不可切除胃癌的患者，通過術前治療，使不可切除因素出現(xiàn)部分或完全去除，并篩選出能獲得R0切除的病例實施手術，最終由晚期到根治的逆向轉變。目前已有少數(shù)研究表明部分晚期胃癌患者化療后行手術治療可延長生存時間，但關于晚期胃癌化療后的手術指征及手術時機尚無統(tǒng)一標準。之前的研究表明，F(xiàn)LOT方案（多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）應用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者，可提高其治療反應率和R0切除率，但進一步加入PD-1抑制劑是否能夠使IV期不可切除胃癌患者獲益尚不清楚。本研究旨在探討FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應用于晚期胃癌轉化治療的療效分析，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1.一般資料

選取自2018年2月至2020年12月長治醫(yī)學院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉化治療病例33例。不可切除因素包括：（1）肝轉移13例;（2）腹膜轉移7例;（3）卵巢轉移0例;（4）cN3并融合9例;（5）累及胰腺4例。腫瘤部位：賁門癌24例，胃體癌3例，胃竇癌6例。所選取應用FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉化治療的患者中，13例患者化療后具備手術指征，行胃切除（R0切除或R1切除）。

1.2.方法

1.2.1 轉化治療方法及療效評估

患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗（多西他賽 劑量 50 mg/m2靜點D1;奧沙利鉑 劑量 85 mg/m2靜點 D1;5-氟尿嘧啶 劑量2600mg/m2靜點D1;亞葉酸鈣 劑量200mg/m2靜點 D1;信迪利單抗 劑量 200mg，靜點，第1天，Q3W*3個周期;化療前1 天給予患者地塞米松口服，50mg，減輕過敏，同時常規(guī)鎮(zhèn)吐。多西他賽1小時輸入，奧沙利鉑3小時輸入，氟尿嘧啶24小時持續(xù)滴入）。按照實體瘤反應評估標準，日本胃癌協(xié)會指南進行腫瘤化療后反應分級，療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。每4～6周行CT檢查，測量評估腫瘤區(qū)域。

1.2.2 手術指征及手術方式

全部胃癌患者經(jīng)化療后緩解、降期或穩(wěn)定，且經(jīng)多學科聯(lián)合會診（multiple disciplinary team，MDT）評估，估計腫瘤可根治性切除治療。經(jīng)腹腔鏡探查，肉眼確定無腹膜轉移后行根治性胃切除術。

1.2.3 觀察指標

（1）化療療效評估（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展病例數(shù)），客觀緩解率（objective response rate，ORR）。（2）轉化手術治療的患者的術中及術后情況：手術方式，術中情況（手術時間、術中出血量、淋巴結清掃數(shù)目、手術切緣）和術后情況（術后并發(fā)癥、術后住院時間）。

2 結果

2.1 轉化治療療效評估

經(jīng)轉化治療后，33例患者中部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾 病 進 展（progressive disease，PD）5例，ORR 為54.5%。

2.2 轉化手術治療的患者的術中及術后情況

轉化手術治療的13例患者中，1例行根治性全胃切除+D3淋巴結廓清術，10例行根治性全胃切除+D2淋巴結廓清術，1例行根治性遠端胃切除+D2淋巴結清掃術，1例行近端胃切除+D2淋巴結清掃術（包括2例聯(lián)合肝臟轉移瘤切除、1例肝轉移瘤RFA）。13例患者的手術時間為（315±185）min，術中出血量為（250±150）mL，淋巴結清掃數(shù)目為（26±10）枚，8例R0切除，R0切除率為61.5%，5例R1切除（4例肝臟切緣陽性），R1切除率為38.5%。術后胃腸功能恢復時間為（156±24）h。無死亡患者。5例患者中例出現(xiàn)術后并發(fā)癥，其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例，均經(jīng)保守治療后痊愈出院。13例患者術后住院時間為（19±6）d。

3 討論

腫瘤細胞在發(fā)生發(fā)展的過程中。由于基因突變等原因表達一些新的抗原。這些新抗原作為“非己”物質，可以被機體的免疫系統(tǒng)識別和殺傷，機體可以通過天然和獲得性免疫抵抗腫瘤。但腫瘤細胞也可通過多種免疫機制、免疫抑制因子逃避機體免疫的識別和攻擊，在機體免疫監(jiān)視下繼續(xù)發(fā)展，形成免疫逃逸[5]。針對此理論學說，近年來對于免疫檢查點抑制劑的研究和應用越來越引起學者們的興趣。免疫檢查點是免疫細胞調節(jié)和控制免疫應答，同時保持自我耐受的信號通路分子，目前認為抑制性分子是腫瘤免疫治療的有效靶點[6-7]。PD-1為T細胞表面的主要抑制性分子，在免疫應答的負性調控中發(fā)揮重要作用。在細胞[8]及動物實驗[9]中均證實腫瘤微環(huán)境可誘導腫瘤表面PD-1的表達，且PD-1的表達可增強PD-1/PD-L1信號以抑制腫瘤微環(huán)境中的細胞毒性T淋巴細胞活化，促進腫瘤逃逸。PD-1抑制劑的應用在誘導并增強抗腫瘤免疫反應中可以起到重要作用。

進展期胃癌、復發(fā)胃癌的治療不斷發(fā)展，各種治療方案也不斷被發(fā)掘，患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌預后差，2015 年《NCCN 胃癌臨床實踐指南》[11] 中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念主要是針對不可切除性胃癌，通過化療和或結合放療、靶點藥物等綜合治療，使其病情完全或部分緩解，部分患者可行治愈性切除手術，延長生存期。以多西他賽為基礎的FLOT方案盡管尚未被2017年版NCCN指南采納，但在輔助治療胃癌方面具有一定的潛力[12]。來自德國的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究應用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和四氫葉酸的化療方案進行轉化治療，其ORR 達60%，評估為有效的病例全部行手術治療，行手術治療和未行手術治療患者的 mOS 分別為 31.3個月和 15.9個月[13]。該項研究結果通過多西他賽為主的三藥聯(lián)合化療方案篩選出化療有效的人群，再行R0手術，提高患者預后。AIO-FLOT3 研究顯示局限性轉移的晚期胃癌患者經(jīng)過4周期FLOT方案化療后，手術切除率達到60%（36/ 60），MST 為31.3個月[14]。與之前研究相似，聯(lián)合化療偶爾可以將不可切除的胃癌轉化為可切除的胃癌[15，16]，本研究中，F(xiàn)LOT方案應用于晚期胃癌轉化治療后ORR達54.5%，R0切除率61.5%，可以獲得較高的R0切除率和緩解率，改善預后。理論上，轉化治療后的炎性反應和組織水腫可能增加胃癌患者的手術難度，增加手術出血量，延長手術時間，并影響術后切口愈合，增加術后并發(fā)癥發(fā)生率。日本、韓國、新加坡的一項聯(lián)合研究中[17]，晚期胃癌經(jīng)轉化治療后術中出血量200ml，手術時間平均為180.Omin;甘強均[18]等研究中晚期胃癌經(jīng)轉化治療后術中出血量（203.9±92.3）ml，手術時間（180.9±38.2）min;粱品[19]等的研究中，晚期胃癌經(jīng)轉化治療后術中出血量（128±52）mL，手術時間（216±31）min;。本研究中，晚期胃癌經(jīng)轉化治療后術中出血量（250±150）mL，手術時間（315±185）min。Ito等[20]回顧性分析了70例不可根治胃癌患者資料，14例經(jīng)化療后行手術治療，術后并發(fā)癥發(fā)生率為21.4%;Tanizawa等[20]的研究中術后并發(fā)癥發(fā)生率為41.0%;梁品等[21]研究中術后并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%。本研究術后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，與上述文獻數(shù)據(jù)相近。所以，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應用于晚期胃癌轉化治療與其他方案相比，具有一定安全性。

綜上所述，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應用于晚期胃癌轉化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，樣本量偏少，且為回顧性分析，隨訪時間較短，僅能評估短期安全性及療效，因此導致轉化治療的相關問題尚存在爭議，其治療效果有待進一步多中心大樣本隨機對照臨床研究，評估長期安全性及療效。

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作者簡介：

第一作者;韓明;1994.03;男;漢族;黑龍江人;碩士研究生;醫(yī)師;普外科;山西省長治市城區(qū)解放東街161號長治醫(yī)學院;046000。

通訊作者：畢志彬;1981.01，男;漢族;山西人;副主任醫(yī)師;碩士生導師;長治醫(yī)學院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科;山西省長治市城區(qū)太行東街271號;046011。

基金項目（項目，名稱，編號）：山西省教育廳科技創(chuàng)新項目 MiR-92a靶向PTEN調控PI3K/AKT-mTOR信號通路在結直腸癌發(fā)生中的作用 2019L0696