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    FLOT方案聯(lián)合信迪利單應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的療效分析

    2021-08-02 16:52:11韓明畢志彬
    中國(guó)典型病例大全 2021年7期
    關(guān)鍵詞:療效

    韓明 畢志彬

    摘要:目的 探討晚期胃癌患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療后的治療效果。方法 回顧性分析長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科2018年2月至2020年12月,33例不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例。經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診(multiple disciplinary team,MDT)后評(píng)估為可根治手術(shù)的患者于最后一個(gè)術(shù)前化療周期后的3-4周行手術(shù)治療。結(jié)果 (1)經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后,33例患者中,部分緩解(partial response,PR)18例,疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)10例,疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)5例,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為54.5%。(2)經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后13例患者行手術(shù)治療,R0切除率為61.5%,術(shù)中出血量為(250±150)mL,淋巴結(jié)清掃數(shù)目為(26±10)枚,術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間為(156±24)h。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%,術(shù)后住院時(shí)間為(19±6)d。結(jié)論 FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率,且安全可靠。

    關(guān)鍵詞:FLOT化療方案;信迪利單抗;晚期胃癌;轉(zhuǎn)化治療;化療;外科手術(shù); 療效

    【中圖分類號(hào)】R587.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026(2021)07-437-02

    在我國(guó),胃癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌癥狀不明顯,通常診斷出來(lái)時(shí)已經(jīng)達(dá)到進(jìn)展期甚至晚期,預(yù)后通常較差。對(duì)于晚期胃癌的治療,美國(guó)NCCN指南、歐洲ESMO指南和日本胃癌規(guī)均推薦以全身化療為主的姑息性治療方案[2-4],外科手術(shù)不是患者治療的首選,除了由于腫瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次報(bào)道了不可切除胃癌的轉(zhuǎn)化治療,轉(zhuǎn)化治療是針對(duì)不可切除胃癌的患者,通過(guò)術(shù)前治療,使不可切除因素出現(xiàn)部分或完全去除,并篩選出能獲得R0切除的病例實(shí)施手術(shù),最終由晚期到根治的逆向轉(zhuǎn)變。目前已有少數(shù)研究表明部分晚期胃癌患者化療后行手術(shù)治療可延長(zhǎng)生存時(shí)間,但關(guān)于晚期胃癌化療后的手術(shù)指征及手術(shù)時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。之前的研究表明,F(xiàn)LOT方案(多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)應(yīng)用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者,可提高其治療反應(yīng)率和R0切除率,但進(jìn)一步加入PD-1抑制劑是否能夠使IV期不可切除胃癌患者獲益尚不清楚。本研究旨在探討FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的療效分析,為臨床治療提供指導(dǎo)。

    1 資料與方法

    1.1.一般資料

    選取自2018年2月至2020年12月長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例33例。不可切除因素包括:(1)肝轉(zhuǎn)移13例;(2)腹膜轉(zhuǎn)移7例;(3)卵巢轉(zhuǎn)移0例;(4)cN3并融合9例;(5)累及胰腺4例。腫瘤部位:賁門癌24例,胃體癌3例,胃竇癌6例。所選取應(yīng)用FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療的患者中,13例患者化療后具備手術(shù)指征,行胃切除(R0切除或R1切除)。

    1.2.方法

    1.2.1 轉(zhuǎn)化治療方法及療效評(píng)估

    患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗(多西他賽 劑量 50 mg/m2靜點(diǎn)D1;奧沙利鉑 劑量 85 mg/m2靜點(diǎn) D1;5-氟尿嘧啶 劑量2600mg/m2靜點(diǎn)D1;亞葉酸鈣 劑量200mg/m2靜點(diǎn) D1;信迪利單抗 劑量 200mg,靜點(diǎn),第1天,Q3W*3個(gè)周期;化療前1 天給予患者地塞米松口服,50mg,減輕過(guò)敏,同時(shí)常規(guī)鎮(zhèn)吐。多西他賽1小時(shí)輸入,奧沙利鉑3小時(shí)輸入,氟尿嘧啶24小時(shí)持續(xù)滴入)。按照實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),日本胃癌協(xié)會(huì)指南進(jìn)行腫瘤化療后反應(yīng)分級(jí),療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。每4~6周行CT檢查,測(cè)量評(píng)估腫瘤區(qū)域。

    1.2.2 手術(shù)指征及手術(shù)方式

    全部胃癌患者經(jīng)化療后緩解、降期或穩(wěn)定,且經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診(multiple disciplinary team,MDT)評(píng)估,估計(jì)腫瘤可根治性切除治療。經(jīng)腹腔鏡探查,肉眼確定無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移后行根治性胃切除術(shù)。

    1.2.3 觀察指標(biāo)

    (1)化療療效評(píng)估(完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展病例數(shù)),客觀緩解率(objective response rate,ORR)。(2)轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況:手術(shù)方式,術(shù)中情況(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、手術(shù)切緣)和術(shù)后情況(術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間)。

    2 結(jié)果

    2.1 轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估

    經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后,33例患者中部分緩解(partial response,PR)18例,疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)10例,疾 病 進(jìn) 展(progressive disease,PD)5例,ORR 為54.5%。

    2.2 轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況

    轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的13例患者中,1例行根治性全胃切除+D3淋巴結(jié)廓清術(shù),10例行根治性全胃切除+D2淋巴結(jié)廓清術(shù),1例行根治性遠(yuǎn)端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù),1例行近端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)(包括2例聯(lián)合肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除、1例肝轉(zhuǎn)移瘤RFA)。13例患者的手術(shù)時(shí)間為(315±185)min,術(shù)中出血量為(250±150)mL,淋巴結(jié)清掃數(shù)目為(26±10)枚,8例R0切除,R0切除率為61.5%,5例R1切除(4例肝臟切緣陽(yáng)性),R1切除率為38.5%。術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時(shí)間為(156±24)h。無(wú)死亡患者。5例患者中例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例,均經(jīng)保守治療后痊愈出院。13例患者術(shù)后住院時(shí)間為(19±6)d。

    3 討論

    腫瘤細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中。由于基因突變等原因表達(dá)一些新的抗原。這些新抗原作為“非己”物質(zhì),可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷,機(jī)體可以通過(guò)天然和獲得性免疫抵抗腫瘤。但腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)多種免疫機(jī)制、免疫抑制因子逃避機(jī)體免疫的識(shí)別和攻擊,在機(jī)體免疫監(jiān)視下繼續(xù)發(fā)展,形成免疫逃逸[5]。針對(duì)此理論學(xué)說(shuō),近年來(lái)對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究和應(yīng)用越來(lái)越引起學(xué)者們的興趣。免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答,同時(shí)保持自我耐受的信號(hào)通路分子,目前認(rèn)為抑制性分子是腫瘤免疫治療的有效靶點(diǎn)[6-7]。PD-1為T細(xì)胞表面的主要抑制性分子,在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在細(xì)胞[8]及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]中均證實(shí)腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤表面PD-1的表達(dá),且PD-1的表達(dá)可增強(qiáng)PD-1/PD-L1信號(hào)以抑制腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活化,促進(jìn)腫瘤逃逸。PD-1抑制劑的應(yīng)用在誘導(dǎo)并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)中可以起到重要作用。

    進(jìn)展期胃癌、復(fù)發(fā)胃癌的治療不斷發(fā)展,各種治療方案也不斷被發(fā)掘,患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌預(yù)后差,2015 年《NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南》[11] 中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念主要是針對(duì)不可切除性胃癌,通過(guò)化療和或結(jié)合放療、靶點(diǎn)藥物等綜合治療,使其病情完全或部分緩解,部分患者可行治愈性切除手術(shù),延長(zhǎng)生存期。以多西他賽為基礎(chǔ)的FLOT方案盡管尚未被2017年版NCCN指南采納,但在輔助治療胃癌方面具有一定的潛力[12]。來(lái)自德國(guó)的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和四氫葉酸的化療方案進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療,其ORR 達(dá)60%,評(píng)估為有效的病例全部行手術(shù)治療,行手術(shù)治療和未行手術(shù)治療患者的 mOS 分別為 31.3個(gè)月和 15.9個(gè)月[13]。該項(xiàng)研究結(jié)果通過(guò)多西他賽為主的三藥聯(lián)合化療方案篩選出化療有效的人群,再行R0手術(shù),提高患者預(yù)后。AIO-FLOT3 研究顯示局限性轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者經(jīng)過(guò)4周期FLOT方案化療后,手術(shù)切除率達(dá)到60%(36/ 60),MST 為31.3個(gè)月[14]。與之前研究相似,聯(lián)合化療偶爾可以將不可切除的胃癌轉(zhuǎn)化為可切除的胃癌[15,16],本研究中,F(xiàn)LOT方案應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療后ORR達(dá)54.5%,R0切除率61.5%,可以獲得較高的R0切除率和緩解率,改善預(yù)后。理論上,轉(zhuǎn)化治療后的炎性反應(yīng)和組織水腫可能增加胃癌患者的手術(shù)難度,增加手術(shù)出血量,延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間,并影響術(shù)后切口愈合,增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。日本、韓國(guó)、新加坡的一項(xiàng)聯(lián)合研究中[17],晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量200ml,手術(shù)時(shí)間平均為180.Omin;甘強(qiáng)均[18]等研究中晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量(203.9±92.3)ml,手術(shù)時(shí)間(180.9±38.2)min;粱品[19]等的研究中,晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量(128±52)mL,手術(shù)時(shí)間(216±31)min;。本研究中,晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量(250±150)mL,手術(shù)時(shí)間(315±185)min。Ito等[20]回顧性分析了70例不可根治胃癌患者資料,14例經(jīng)化療后行手術(shù)治療,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為21.4%;Tanizawa等[20]的研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為41.0%;梁品等[21]研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%。本研究術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%,與上述文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相近。所以,F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療與其他方案相比,具有一定安全性。

    綜上所述,F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率,且安全可靠。本研究尚存不足,樣本量偏少,且為回顧性分析,隨訪時(shí)間較短,僅能評(píng)估短期安全性及療效,因此導(dǎo)致轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)問(wèn)題尚存在爭(zhēng)議,其治療效果有待進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究,評(píng)估長(zhǎng)期安全性及療效。

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    作者簡(jiǎn)介:

    第一作者;韓明;1994.03;男;漢族;黑龍江人;碩士研究生;醫(yī)師;普外科;山西省長(zhǎng)治市城區(qū)解放東街161號(hào)長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院;046000。

    通訊作者:畢志彬;1981.01,男;漢族;山西人;副主任醫(yī)師;碩士生導(dǎo)師;長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院胃腸外科;山西省長(zhǎng)治市城區(qū)太行東街271號(hào);046011。

    基金項(xiàng)目(項(xiàng)目,名稱,編號(hào)):山西省教育廳科技創(chuàng)新項(xiàng)目 MiR-92a靶向PTEN調(diào)控PI3K/AKT-mTOR信號(hào)通路在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用 2019L0696

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