煙酰胺在治療維持性血液透析尿毒癥高磷血癥患者中的臨床應(yīng)用

陳丹++++++周冬林++++++陳宇

[摘要]目的 觀察煙酰胺治療尿毒癥高磷血癥的效果。方法 選取2015年1月～2016年1月湘雅萍礦合作醫(yī)院血透中心收治的20例行維持性血液透析的尿毒癥高磷血癥患者進(jìn)行研究，并給予患者口服煙酰胺片治療，治療3、6個(gè)月后統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)并評(píng)定療效。結(jié)果 治療3個(gè)月后35%的尿毒癥患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)，治療6個(gè)月后75%的尿毒癥患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)。與治療前比較，治療后3個(gè)月血磷、鈣磷乘積水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個(gè)月血鈣、iPTH水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后6個(gè)月鈣磷乘積、iPTH水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后6個(gè)月血磷、血鈣水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 口服煙酰胺片可有效降低維持型血液透析患者血磷和鈣磷乘積，不影響血鈣值，未增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]煙酰胺；高磷血癥；尿毒癥；血液透析

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0057-03

[Abstract]Objective To observe the effect of nicotinamide in the treatment of hyperphosphatemia in uremia.Methods 20 uremic patients with high phosphorus in maintenance hemodialysis admitted in Xiangya Ping Mine Cooperative Hospital Hemodialysis Center from January 2015 to January 2016 were studied and given oral nicotinamide tablets treatment，after treatment for 3 and 6 months，the datas were statisticed and effect was evaluated.Results After treatment for 3 months， serum phosphorus detection in 35% of patients with uremia is up to the standard，after treatment for 6 months 75% of whom.Compared with before treatment，serum phosphorus and product of calcium and phosphorus level were decreased after treatment for 3 months，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 3 months，serum calcium and iPTH levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Compared with before treatment，product of calcium and phosphorus and iPTH level after treatment for 6 months were decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 6 months，serum phosphorus and calcium levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Oral nicotinamide tablets can effectively reduce serum phosphorus and product of calcium and phosphorus in patients with maintaining hemodialysis，which does not affect calcium value and increase the risk of vascular calcification.

[Key words]Nicotinamide；Hyperphosphatemia；Uremia；Hemodialysis

高磷血癥是終末期腎臟病患者常見的并發(fā)癥，不僅可以引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病[1]，而且可引起心肌、心臟瓣膜、血管、軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化[2]，導(dǎo)致維持性尿毒癥患者的猝死，與透析患者的病死率及患病率密切相關(guān)[3]。給尿毒癥患者帶來巨大痛苦，長(zhǎng)期以來也一直是困擾腎內(nèi)科醫(yī)生的難題。目前僅減少磷的攝入及加強(qiáng)透析對(duì)血磷清除的方法，難以控制血磷水平，需口服降磷藥物治療。市面上以含鈣磷結(jié)合劑為多見，通過理化作用形成不可吸收的物質(zhì)而減少血磷吸收，但易促進(jìn)高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生。含鋁的磷結(jié)合劑可致鋁中毒及鋁性骨病，不宜長(zhǎng)期服用。非鋁非鈣型磷結(jié)合劑價(jià)格昂貴，目前為非醫(yī)保內(nèi)用藥，大部分患者難以承擔(dān)。臨床上急需安全有效、服用簡(jiǎn)便、價(jià)格適中的降磷藥物。1998年日本學(xué)者Shimoda等報(bào)道透析患者使用煙酸及其衍生物煙酰胺治療高血脂時(shí)意外發(fā)現(xiàn)其降血磷作用，此后陸續(xù)被一系列臨床研究證實(shí)[4]。目前應(yīng)用煙酰胺控制血磷的臨床研究顯示，口服煙酰胺4～6周后可有效降低血磷水平，同時(shí)可反饋性下調(diào)甲狀旁腺激素（PTH），大部分患者對(duì)煙酰胺耐受性良好[5-6]。筆者對(duì)尿毒癥高磷血癥患者在維持性血液透析下，給予口服煙酰胺片治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年1月湘雅萍礦合作醫(yī)院血透中心收治的20例行維持性血液透析的尿毒癥高磷血癥患者進(jìn)行研究，其中男12例，女8例；平均年齡（51.17±15.26）歲；包括糖尿病腎病11例，慢性腎小球腎炎5例，高血壓腎病3例，多囊腎1例。所有患者均嚴(yán)格按照醫(yī)生囑咐進(jìn)行維持性血液透析，透析時(shí)間>6個(gè)月，每周2～3次常規(guī)血液透析。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①18歲<年齡<80歲；②維持性血液透析時(shí)間>6個(gè)月；③依從性好，無精神疾??；④在治療前1個(gè)月觀察期內(nèi)飲食習(xí)慣、透析方案保持穩(wěn)定，活性維生素D劑量在研究期不做更改；⑤血磷水平均>1.78 mmol/L；⑥無病毒性肝炎，肝功能正常；⑦受試期間不用影響血磷吸收的藥物，如復(fù)合酮酸制劑、活性炭類藥物；⑧入組患者均知情同意。

1.3治療方法

規(guī)律血液透析，每周2～3次，使用Fesenius 4008B血液透析機(jī)型，金寶透析器，碳酸氫鹽透析液（天津市海諾德工貿(mào)有限公司），普通肝素鈉0.3～0.5 mg/kg抗凝，每次4 h，血流量220～260 ml/min，透析液流量500 ml/min。保證優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，限制高鈉高鉀高磷飲食攝入，糾正貧血，穩(wěn)定血壓、血糖。

1.4觀察指標(biāo)和療效判定

治療前均檢測(cè)患者的血清磷、血清鈣、鈣磷乘積、免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）。期間口服煙酰胺治療劑量為600 mg/d，分3次口服，每月檢測(cè)患者的血清磷、血清鈣、鈣磷乘積、iPTH，觀察患者皮膚瘙癢、低血壓、高鈣血癥、心血管事件情況發(fā)生。比較治療后1、3、6個(gè)月的療效，療效標(biāo)準(zhǔn)以血磷<1.78 mmol/L作為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前及治療后3、6個(gè)月實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

治療后3個(gè)月，尿毒癥患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)7例，達(dá)標(biāo)率為35%（7/20）；治療后6個(gè)月患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)15例，達(dá)標(biāo)率為75%（15/20）。與治療前比較，治療后3個(gè)月血磷、鈣磷乘積水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個(gè)月血鈣、iPTH水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后6個(gè)月鈣磷乘積、iPTH水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后6個(gè)月血磷、血鈣水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2不良反應(yīng)

在治療期間出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，低血壓2例。

3討論

高磷血癥為慢性腎臟病的常見并發(fā)癥之一，其極易引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D代謝障礙、鈣磷沉積變化、腎性骨病等，且該病與心瓣膜鈣化、冠狀動(dòng)脈鈣化等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥的發(fā)生有較為密切的關(guān)聯(lián)。正常人甲狀腺激素、降鈣素等抑制腎小管再吸收磷，同時(shí)甲狀腺激素、降鈣素還可起到拮抗腎、腸、骨等對(duì)鈣磷代謝調(diào)節(jié)的效果，故正常人的血磷水平通?？删S持在正常范圍內(nèi)，不易上升。然而若患者出現(xiàn)腎功能衰竭排磷困難、甲狀旁腺功能亢減退、維生素D過量等現(xiàn)象則極易導(dǎo)致血磷水平上升，嚴(yán)重影響患者身體健康及生命安全。因此，臨床上必須加以重視，及時(shí)采取有效措施進(jìn)行治療。終末期腎病患者高磷血癥的治療包括減少磷的腸道吸收及增加磷的清除。目前血液透析清除磷分子基于彌散作用，無機(jī)磷分子與誰結(jié)合，其分子顆粒可增大，因此磷分子通過透析膜孔要困難得多。常規(guī)血液透析4～5 h，可清除磷600～1200 mg，每周2～3次血液透析，可清除1200～3600 mg，而中國(guó)人普通飲食腸道吸收磷>1000 mg，每周至少攝入磷7000 mg[7]。DOPPS 4期調(diào)查顯示只有54.5%的血液透析患者血磷水平達(dá)到腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（K/DOQI）指南標(biāo)準(zhǔn)[8]。采用普通的常規(guī)血液透析無法使尿毒癥患者血磷達(dá)標(biāo)，治療高磷血癥，應(yīng)采用以血液透析治療為核心，低磷飲食（800～100 mg/d）為基礎(chǔ)，聯(lián)合口服磷結(jié)合劑治療方案顯得尤為重要。

臨床上對(duì)于維持性血液透析患者治療高磷血癥的藥物有三類：①含鋁的磷結(jié)合劑，以硫酸鋁、氫氧化鋁為代表，長(zhǎng)期服用，易形成鋁中毒及鋁性骨病，不宜長(zhǎng)期服用；②含鈣的磷結(jié)合劑為多見，代表藥有碳酸鈣、醋酸鈣，易促進(jìn)高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化的發(fā)生；③非鋁非鈣型磷結(jié)合劑，代表藥有碳酸鑭、司維拉姆，因價(jià)格昂貴，大部分患者難以堅(jiān)持服用[9-11]。

煙酰胺是合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的前體，是一種水溶性維生素，為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，可廣泛分布于體內(nèi)，在生物氧化呼吸鏈中起著遞氫的作用[12]，可促進(jìn)生物氧化過程和組織新陳代謝，對(duì)維持正常組織（特別是皮膚、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)）的完整性具有重要作用[13]，近50年來作為調(diào)節(jié)脂代謝的藥物廣泛應(yīng)用于臨床[14]。煙酰胺降磷作用和前三類不同，磷主要是以磷酸根形式經(jīng)細(xì)胞旁路的擴(kuò)散作用和載體介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用吸收進(jìn)入機(jī)體，煙酰胺則是通過抑制腸道上皮細(xì)胞對(duì)磷酸根的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收而直接發(fā)揮作用[15-16]。本研究通過煙酰胺降磷作用治療維持性血液透析尿毒癥高磷血癥患者，達(dá)到治療尿毒癥高磷血癥、減少心血管事件、降低異位鈣化概率、提高生活質(zhì)量的目的。

K/DOQI指南建議血液透析患者的血磷目標(biāo)值為1.13～1.78 mmol/L，血鈣為2.1～2.37 mmol/L，鈣磷乘積<55 mmol2/L2，iPTH 150～300 pg/ml。本研究表明，煙酰胺在治療后3個(gè)月，血磷明顯下降，治療后6個(gè)月血磷控制目標(biāo)值達(dá)標(biāo)率高，使鈣磷乘積、iPTH下降，并對(duì)血鈣無影響。煙酰胺作為老藥新用，對(duì)血液凈化患者，除含鈣磷結(jié)合劑治療高磷血癥外，煙酰胺亦可有效降磷，并具備口服吸收好、易推廣、價(jià)格便宜、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)目前高磷血癥的瓶頸治療找到了新的出路，對(duì)緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，減少患者并發(fā)癥有滿意的效果。

目前存在的問題：①大部分研究中未設(shè)遠(yuǎn)期隨訪，尤其對(duì)煙酰胺的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期療效，所以對(duì)遠(yuǎn)期療效需長(zhǎng)期跟蹤；②尿毒癥患者需強(qiáng)化管理，還需開設(shè)營(yíng)養(yǎng)門診，宣傳高磷血癥對(duì)維持性血液透析患者的危害性[17]。建立屬于每個(gè)患者的高磷血癥管理檔案，以便對(duì)以后長(zhǎng)期的臨床療效進(jìn)行觀察。

本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月35%尿毒癥患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)，治療6個(gè)月后75%尿毒癥患者血磷檢測(cè)達(dá)標(biāo)。這表明口服煙酰胺片可有效降低維持性血液透析患者血磷和鈣磷乘積，不影響血鈣值，未增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。

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