3例神經(jīng)型布氏桿菌病的臨床特點并文獻復(fù)習(xí)

楊靜，王起，朱慧，趙靜，王培福

神經(jīng)型布氏桿菌?。╪eurobrucellosis，NB）是由布氏桿菌引起的以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的傳染性變態(tài)反應(yīng)性疾病，最早于1896年被發(fā)現(xiàn)并報道[1]，其臨床可表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎、脊髓炎及神經(jīng)根炎等多種形式[2]，缺乏特異性，臨床上極易造成誤診、漏診?，F(xiàn)對近年收治的3例NB患者進行報道，結(jié)合文獻，總結(jié)分析該病的臨床特點，以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 病史資料

收集航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018年12月至2019年12月收治的3例NB患者。

病例1：男，28歲，因“發(fā)熱伴聽力下降4年，肢體力弱2年”于2018年12月27日入院?；颊哂?014年以來間斷出現(xiàn)發(fā)熱，呈波動性，體溫最高39℃，伴輕度聽力下降及耳鳴，自服“感冒藥、退熱藥”后癥狀較前無明顯改善。2年前，患者飲酒后再次出現(xiàn)發(fā)熱，并出現(xiàn)聽力進行性下降，四肢力弱，下肢重，抬腿費力，上肢可完成抬舉、抓握等動作，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予中藥及針灸治療，癥狀逐漸加重?；颊唛L期生活于牧區(qū)，否認特殊病史及家族史。查體：T 36.5℃，心肺腹查體無異常。意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常，雙耳聽力下降，余顱神經(jīng)（－），雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5－級，雙側(cè)膝腱反射對稱活躍，雙側(cè)Hoffman征（+），Babinski（+）。感覺和共濟運動無異常，腦膜刺激征（－）。

病例2：男，54歲，因“雙下肢力弱9月”于2019年5月22日入院。患者于2018年8月出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為走路發(fā)飄、不穩(wěn)，多次向右側(cè)摔倒，自述獨立行走1 000 m左右則需休息，休息后好轉(zhuǎn)。既往有牛羊飼養(yǎng)史。近2年間斷背部疼痛，局限于背部脊椎兩側(cè)，未診治。查體：T 36.4℃，心肺腹無異常。意識清楚，言語流利，記憶力、計算力減退，右側(cè)鼻唇溝淺，示齒口角左偏，雙耳聽力下降，余顱神經(jīng)（－），雙下肢肌力5-級，雙側(cè)腱反射對稱存在，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征（+），腦膜刺激征陰性。感覺共濟系統(tǒng)檢查無異常。

病例3：男，38歲，因“右側(cè)肢體無力2年，加重伴左下肢無力8月”于2019年11月21日入院?；颊?017年突發(fā)右側(cè)肢體無力，右上肢抬舉費力，不能持筷，抬腿費力，尚可行走，同時發(fā)現(xiàn)口角歪斜及復(fù)視，外院頭MRI示左側(cè)橋腦DWI高信號，診斷急性腦梗死，予抗血小板聚集（阿司匹林0.1 g qd、氯吡格雷75 mg qd）及降脂、改善循環(huán)治療?；颊甙Y狀逐漸緩解，遺留輕度右側(cè)肢體無力，間斷出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，部位不定，伴有發(fā)熱，波動于37.5℃~38.0℃。2019年5月出現(xiàn)左下肢無力，癥狀迅速加重，并出現(xiàn)尿頻、尿急、排便困難。既往長期飲用羊奶史，高血壓3年，控制尚可。查體：T 36.7℃，心肺腹查體無異常。意識清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常，右上肢肌張力高，右上肢近端5級，遠端4級，雙下肢2級，右上肢、雙下肢腱反射活躍，右下肢踝陣攣（+），雙側(cè)Babinski征、Chaddock征（+），腦膜刺激征陽性，感覺系統(tǒng)檢查無異常。

1.2 檢查、治療及隨訪

1.2.1 職業(yè)特點及接觸史 居住地統(tǒng)計顯示：病例1來自內(nèi)蒙古自治區(qū)，病例2來自山東省萊陽市地區(qū)，病例3來自黑龍江省安達市地區(qū)。3例患者均有密切的牛羊接觸史：病例1長期生活在牧區(qū)，病例2曾飼養(yǎng)牛羊，病例3長期飲用生羊奶。

1.2.2 實驗室檢查 ①血常規(guī)及生化：病例1的血常規(guī)血白細胞輕度升高，以淋巴細胞百分比增高為主。

病例2及病例3的血常規(guī)正常。3例患者血沉及C反應(yīng)蛋白均正常。②腦脊液檢查：3例患者均出現(xiàn)腦脊液壓力輕度升高，常規(guī)均示白細胞數(shù)輕度升高，以淋巴細胞為主；生化示蛋白中度升高，葡萄糖和氯化物降低。③病原學(xué)特異性檢查：3例患者布氏桿菌凝集試驗滴度均＞1∶160。3例患者行布氏桿菌血及腦脊液培養(yǎng)，其中病例3的腦脊液培養(yǎng)出布魯菌屬。④3例患者結(jié)核分枝桿菌核酸定量、肥達反應(yīng)、冷凝集試驗、外斐實驗、病毒全項均為陰性。

1.2.3 影像學(xué)檢查 2例患者神經(jīng)影像學(xué)異常：病例2的頭顱MRI示雙側(cè)大腦皮質(zhì)下、放射冠多發(fā)斑片狀T1WI等低信號、T2WI/FLAIR高信號（圖1A），MRS示NAA峰及CHO峰未見明顯異常；頸髓MRI示小片狀長T2信號（圖1B）；病例3的頭顱MRI示右側(cè)顳葉條片狀T1WI低信號、T2WI/FLAIR高信號（圖1C）。

圖1病例2及病例3的神經(jīng)影像學(xué)異常

1.2.4 治療及臨床療效隨訪 3例患者確診后均予以利福平、多西環(huán)素聯(lián)合三代頭孢治療，同時予以一般支持治療及對癥處理。療效評定標準[3]包括治愈、好轉(zhuǎn)、復(fù)發(fā)。2020年7月隨訪，病例2及病例3治療后病情好轉(zhuǎn)，病例1出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后不良。

1.3 方法

對3例患者的流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)及腦脊液檢查、影像學(xué)特點、治療及預(yù)后進行回顧性分析及總結(jié)。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“Neurobrucellosis、Clinical feature”收集所有相關(guān)文獻（檢索時間截止2020年11月1日），得到所有NB的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法對臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及影像學(xué)特點進行分析。

2 結(jié)果

通過關(guān)鍵詞“Neurobrucellosis、Clinical feature”共檢索NB患者310例，不同病程階段臨床表現(xiàn)不一，最常見的表現(xiàn)為頭痛（57%）、發(fā)熱（57%）、多汗（30%）、體質(zhì)量下降（28%）及背痛（23%），肢體力弱（15%）及聽力下降（10%）相對少見。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)神經(jīng)根病變更多見，最常見的表現(xiàn)為下肢神經(jīng)根炎，出現(xiàn)行走無力、下肢疼痛等癥狀，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以慢性腦膜炎報道最多，此外還包括急性或亞急性腦膜炎、腦炎、脊髓炎或顱神經(jīng)受累（Ⅷ、Ⅱ）。

本文3例患者均為男性，診斷時年齡28~54歲，平均40歲，發(fā)病至確診的時間間隔9~24月，平均19月，均為亞急性或慢性起病，臨床癥狀主要包括：①全身系統(tǒng)損害：病例1及病例3出現(xiàn)發(fā)熱，呈波動性，伴有多汗、乏力；病例2及病例3出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，其中病例2表現(xiàn)為肩背部關(guān)節(jié)疼痛，病例3表現(xiàn)為游走性關(guān)節(jié)痛。②神經(jīng)系統(tǒng)損害：病例1及病例2患者出現(xiàn)脊髓損害，表現(xiàn)為雙下肢力弱、行走不穩(wěn)、感覺異常伴尿便障礙；病例3出現(xiàn)卒中發(fā)作，表現(xiàn)為言語困難，中樞性面舌癱，偏側(cè)肢體力弱；病例2及病例3的高級皮質(zhì)功能減退，表現(xiàn)為不同程度的反應(yīng)遲鈍、記憶力減退；病例3查體可見腦膜刺激征陽性；病例1及病例3出現(xiàn)聽力減退（表1）。

3 討論

布氏桿菌病是由布氏桿菌感染宿主引發(fā)的多系統(tǒng)受累的人畜共患的傳染性疾病。主要傳染源為病畜，人體因接觸病畜或食用病畜未經(jīng)消毒的乳制品、肉制品，通過消化道、呼吸道及皮膚粘膜傳播。男性患者更多見，男女比例2∶1[4]，臨床表現(xiàn)多樣，如長期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大[5]。本文3例患者均為中青年男性，均有牛、羊等牲畜接觸史，對診斷該病有高度提示意義。

布氏桿菌累及腦脊膜，通過侵及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、吞噬細胞或內(nèi)皮細胞，釋放內(nèi)毒素及炎性因子直接或間接損傷神經(jīng)組織[6]。進一步研究證實，感染布氏桿菌的單核細胞或淋巴細胞能夠抵抗凋亡，延長受累細胞的生存時限，從而增加神經(jīng)系統(tǒng)感染機會[7]。

布氏桿菌感染神經(jīng)系統(tǒng)的病理損害基礎(chǔ)包括炎性脫髓鞘和血管性損害[8]。研究表明，NB多損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)，包括顱神經(jīng)損害。中樞受累的發(fā)生率約為5%~7%[9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)多累及腦脊髓膜、腦實質(zhì)出現(xiàn)腦膜炎、腦膜腦炎或腦脊髓膜炎，還可表現(xiàn)為血管性病變、脊髓炎、腦膿腫等。研究顯示，布氏桿菌隨血液循環(huán)進入顱內(nèi)血管引起腦血管病，發(fā)生率約為3.2%，其機制推測與小血管炎性病變相關(guān)[10]。本文3例患者表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎、脊髓炎，其中1例有腦實質(zhì)受累，2例脊髓受累，1例腦血管損害，符合既往文獻報道。此外，感染急性期還有頭痛、背痛、失眠、肌肉無力等癥狀和不同程度的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)損害體征[11]。2例出現(xiàn)發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛等系統(tǒng)性損害，說明布氏桿菌病可僅累及神經(jīng)系統(tǒng)損害，也可同時伴隨全身癥狀。

Hanefi等[12]研究認為，顱神經(jīng)損害是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，依次為Ⅷ、Ⅵ、Ⅵ對顱神經(jīng)，其機制可能為感染后釋放的內(nèi)毒素引起血管性痙攣，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血。本文病例1和病例3出現(xiàn)聽力下降，主要為感覺神經(jīng)性聽力損害，與第Ⅷ對顱神經(jīng)受累相關(guān)，這與既往報道一致[13]，進一步研究認為第Ⅷ對顱神經(jīng)受累是診斷該病的重要線索[14]。

損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的布氏桿菌病患者的腦脊液改變與臨床表現(xiàn)同樣不具特異性，且隨病情變化而波動：早期類似病毒性腦膜炎[15]，蛋白和細胞可輕度升高，糖和氯水平正常，后期可類似于結(jié)核性腦膜炎[16]，出現(xiàn)顱壓增高，白細胞增多，以多核細胞為主，糖、氯降低等表現(xiàn)。進一步研究表明，腦脊液變化與癥狀改善無相關(guān)性，因此，腦脊液不能作為治療療效的評估指標[17]。本文3例患者就診于我院時病程較長，腦脊液表現(xiàn)不典型，增加了診斷難度。研究顯示，布氏桿菌血培養(yǎng)陽性不足50%，而NB患者的腦脊液檢出率更是不足20%。3例患者進行腦脊液培養(yǎng)，僅1例培養(yǎng)出布魯氏菌屬，與既往報道相符。大部分病例血清凝集試驗陽性，對診斷具有提示意義[18]，本文3例患者血及腦脊液布氏桿菌凝集實驗均為陽性。

神經(jīng)影像學(xué)檢查對NB缺乏特異性診斷表現(xiàn)，可輔助鑒別。一項回顧性分析表明[19]，NB包括以下4種影像表現(xiàn)：無明顯異常、炎性改變、白質(zhì)病變及血管性損害，其中炎性改變可表現(xiàn)為肉芽腫形成，腦脊髓膜或神經(jīng)根強化。顱內(nèi)炎性病灶早期可表現(xiàn)為邊緣模糊的長T2信號，后期病灶中心壞死區(qū)為長T2信號，DWI彌散受限。增強掃描中央壞死區(qū)明顯強化，也可見部分腦膜強化[20]。血管性病變的機制可能為以下兩種：心內(nèi)膜炎，贅生物脫落造成栓塞，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化；血管炎，引發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、微出血或靜脈系血栓等[21]。本文2例患者影像學(xué)檢查異常，損害白質(zhì)及脊髓，符合脫髓鞘改變。

布氏桿菌主要在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的細胞內(nèi)生存繁殖，因此治療布氏桿菌病，應(yīng)選擇能滲透進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)和細胞內(nèi)的抗生素。目前國內(nèi)外多以利福平和多烯環(huán)素為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合氨基糖苷類、頭孢三嗪或喹諾酮類之一，3種抗生素聯(lián)合治療[22]。也有以多西環(huán)素、利福平和復(fù)方磺胺甲惡唑3種藥物聯(lián)合治療取得較好療效的報道[23]。糖皮質(zhì)激素雖然可能影響氨基糖甙類抗菌素進入腦脊液，增強病原體在腦脊液的存活能力，但其能減輕炎癥反應(yīng)，恢復(fù)血腦屏障通透性，臨床可推薦用于腦膜炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎及重癥感染患者[24]。多數(shù)NB患者預(yù)后良好，復(fù)發(fā)風(fēng)險約5%~10%[25]，亦可能殘留嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害[26]。本組1例患者病程遷延，經(jīng)規(guī)范治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，預(yù)后不良。

綜上，NB臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，容易誤診、漏診，應(yīng)特別注意神經(jīng)系統(tǒng)以外的癥狀、體征及接觸史等，加強認識，及早診治，最大程度地減輕患者的痛苦及損害。