重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合神經(jīng)肌肉電刺激治療卒中后吞咽障礙的療效分析

饒金柱，李華嬌，王晶，李芳，鮑曉，劉惠宇

吞咽障礙為腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，51%～78%的腦卒中患者存在吞咽功能障礙[1]。腦卒中后吞咽功能障礙會造成多種并發(fā)癥，如脫水、吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等[2]。目前對吞咽功能的治療包括直接吞咽食物的直接方案、不吞咽食物的間接方法及代償性方法[3]，這些方法均是針對吞咽相關(guān)的外周神經(jīng)肌肉，而非治療顱內(nèi)的病灶，是自下而上針對功能障礙的行為學干預(yù)。近年來，隨著神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學者們嘗試直接從顱內(nèi)中樞著手，尋求一種可以自上而下針對受損神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)生物學干預(yù)方法，相比傳統(tǒng)經(jīng)典的自下而上的行為干預(yù)，效果可能會有所突破。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種可以對大腦皮質(zhì)、脊髓神經(jīng)根及周圍神經(jīng)進行無創(chuàng)電刺激的技術(shù)，可通過改變神經(jīng)元興奮性進而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)各區(qū)域的功能，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建[4]。rTMS可通過改變刺激頻率而分別達到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的[5]。神經(jīng)肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）作為吞咽困難的一種傳統(tǒng)治療方法，可興奮咽喉部肌肉，防止失用性萎縮,間接刺激興奮大腦的高級運動中樞[6]，是自下而上的神經(jīng)反饋調(diào)控。本研究利用高頻rTMS增加吞咽皮質(zhì)興奮性后，馬上進行NMES刺激，觀察rTMS聯(lián)合NMES在治療吞咽障礙方面是否更有效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1月至2020年6月于粵北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學科病區(qū)或門診就診的腦卒中后吞咽障礙患者100例。納入標準：符合2014版中國腦出血診治指南[7]或2018版中國急性缺血性腦卒中診治指南[8]，且為首次發(fā)病，病灶位于單側(cè)半球，均經(jīng)CT或MRI證實；病程在病情穩(wěn)定1周后至3月內(nèi)；神智清楚，生命體征平穩(wěn)；在評估和治療過程中能保持坐位平衡；洼田飲水試驗初步篩查，發(fā)現(xiàn)不同程度的吞咽障礙；年齡≤90歲；患者及家屬知情同意。排除標準：既往有卒中、腫瘤、頭頸部放療或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；既往有吞咽障礙；有癲癇、顱內(nèi)金屬植入、心臟起搏器植入、出血傾向等rTMS、NMES禁忌；血壓控制不穩(wěn)定（＞180/120 mmHg）；有不穩(wěn)定的心律失常、感染、發(fā)熱、重要臟器功能衰竭者等病情不穩(wěn)定；病情危重；嚴重的失語或者認知障礙等各種原因致不能配合治療。本研究由醫(yī)院倫理委員會批準通過。所有受試者均簽署知情同意書。通過MRI排除3例雙側(cè)多發(fā)性腦梗死患者，1例合并癲癇患者，最終納入96例受試者，其中6例中途退出或后續(xù)失訪，見圖1。96例患者按隨機數(shù)字表法分為3組：①rTMS組29例，男15例，女14例；年齡（63.00±9.64）歲；腦梗死16例，腦出血13例；病灶位于左半球12例，右半球15例，幕下2例；標準吞咽功能評估量表（standardized swallowing assessment，SSA）評分（35.28±4.32）分；Rosenbek滲漏-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）評分（4.93±1.22）分；②NMES組31例，男13例，女18例；年齡（61.10±10.06）歲；腦梗死15例，腦出血16例；病灶位于左半球10例，右半球18例，幕下3例；SSA評分（35.03±4.42）分；PAS評分（4.87±1.23）分；③（rTMS+NMES）組30例，男17例，女13例；年齡（63.93±9.92）歲；腦梗死18例，腦出血12例；病灶位于左半球12例，右半球14例，幕下4例；SSA評分（33.27±5.12）分；PAS評分（5.17±1.32）分。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

圖1實驗進展流程

1.2.1 干預(yù)措施 試驗設(shè)計、實施和評估由不同作者分別進行，結(jié)果評估者不清楚干預(yù)措施的分配，試驗前參與者均進行培訓、考核。本研究為單盲、隨機、對照試驗，按順序編碼、密封、不透光的信封進行分配方案隱藏。（rTMS+NMS）組、rTMS組、NMES組分別給予（真rTMS+真NMES）、（真rTMS+假NMES）和（假rTMS+真NMES）治療。3組接受真或假rTMS治療結(jié)束后10 min內(nèi)馬上進行真或假NMES治療。3組均治療2周，每周治療6次。3組均由同一位訓練有素的吞咽治療師進行常規(guī)吞咽訓練，內(nèi)容包括口-顏面肌訓練、口腔感覺訓練、氣道保護訓練、呼吸訓練、舌肌主動被動訓練等，每次30 min，每周6次，為期2周。所有患者rTMS、NMES、常規(guī)吞咽訓練由同一位經(jīng)驗豐富的ST治療師完成。所有患者均在基線水平、治療2周時及治療結(jié)束后1月隨訪時進行SSA及吞咽X線熒光透視檢查（Video fluoroscopic swallowing study，VFSS）、PAS評分。SSA、PAS評估由經(jīng)過專業(yè)培訓的，對治療信息完全不知情的另一位ST治療師完成。

1.2.2 rTMS治療方案 采用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備公司制造的CCY-1磁刺激儀，使用直徑為12.5 cm的“8”線圈進行刺激。首先利用rTMS刺激健側(cè)M1區(qū)，記錄電極通過拇短展肌測量靜息運動閾值（rest motor threshold，RMT）。然后將記錄電極放置在病灶對側(cè)的舌骨上肌群體表投影區(qū)，用110%RMT在患側(cè)舌骨上肌群皮質(zhì)區(qū)單脈沖刺激，在該區(qū)域微調(diào)移動線圈以找到舌骨上肌群的最佳刺激點，該刺激點在該患者專用TMS定位帽上做標記，作為每次rTMS治療的刺激部位。刺激頻率為5 Hz，刺激強度為110%RMT，刺激時間9 s，間歇21 s，總共1 800個脈沖，治療時間為20 min，每天1次，每周治療6 d，共治療2周。假性刺激中，刺激的線圈被垂直于患者的顱骨，能與其他真性刺激組產(chǎn)生相同的脈沖聲，但皮質(zhì)并未接受脈沖刺激。

1.2.3 NMES治療方案 采用吞咽障礙訓練儀（Longest，LGT-2350）進行NMES刺激，訓練儀每個通道有兩個電極片，被分別放在頸中線的兩側(cè)。一個電極片被放置在舌骨以上、下頜骨以下，中線旁開1 cm處。電極產(chǎn)生的波形是矩形對稱雙向波，波寬700 ms，固定頻率范圍30~80 Hz。刺激強度7~10 mA，其大小需取決于患者對刺激的容忍性，以患者可耐受及肌肉能收縮為宜，避免過強的電流刺激對患者造成損傷?；颊咝枰诖碳r持續(xù)反饋，同時做吞咽動作，當感覺有輕微的刺痛感、燒灼感或抓撓感時，表明運動收縮達到恰當水準。每次20 min，每天1次，每周治療6 d，共治療2周。假刺激組貼電極所在通道不予通電，其旁邊通道通電，該通道電極置于絕緣橡膠套內(nèi)，并設(shè)定時間與真刺激組一樣為20 min，以提供治療結(jié)束時的提示音?；颊弑硨χ委焹x，試驗結(jié)束前避免實驗者之間進行交流溝通治療感受。

1.3 吞咽功能的評估

1.3.1 SSA[9,10]包括三個部分：第一部分臨床檢查，總分為8~23分，包括意識水平、頭顱與軀干的控制、呼吸模式、嘴唇的閉合、軟腭運動、喉部功能、咽反射和自主咳嗽；第二部分，總分為6~11分，囑患者咽下5 mL水，共三次，而后觀察口角是否有水流出、喉部運動是否有效、重復(fù)吞咽、嗆咳、喘鳴及吞咽后喉功能等情況；第三部分，總分為5~12分，如上述兩個部分均無異常，則讓患者吞咽60 mL水，觀察咽下所有水所需要的時間，吞咽時或完畢后有無咳嗽、喘鳴、誤吸等，及吞咽后喉功能。該量表分值為19~46分，分數(shù)越高，則吞咽功能越差。

1.3.2 VFSS下的PAS 治療前后及隨訪時采用飛利浦FSSENTA-RC數(shù)字胃腸X線機行吞咽造影?；颊卟扇∽?，采用正位+側(cè)位觀察吞咽造影表現(xiàn)，治療師使用20%泛影葡胺，與奧特順咽調(diào)制作成輕微稠造影劑，稠度標準符合國際吞咽障礙食物標準行動委員會（International Dysphagia Diet Standardisation Initiative，IDDSI）國際標準4級[11]。選擇5 mL輕微稠造影劑進行檢查，觀察進食造影劑過程滲漏及誤吸的情況，并采取PAS評分：1級，食物未進入氣道；2級，食物進入氣道，存留在聲帶以上，并被清除出氣道；3級，食物進入氣道，存留在聲帶以上，未被清除出氣道；4級，食物進入氣道，附著在聲帶，并被清除氣道；5級，食物進入氣道，附著在聲帶，未被清除出氣道進入聲帶下；6級，食物進入達氣道聲帶以下，但可被清除出氣道或清除入喉部；7級，食物進入達氣道聲帶以下，雖用力亦不能清除出氣管；8級，食物進入達氣道聲帶以下，無用力清除表現(xiàn)[12,13]。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示。對于臨床對象基線計數(shù)資料，組間各個持續(xù)或分類變量的平均值的比較采用單因素方差分析或χ2檢驗；不同組間的比較采用重復(fù)測量的方差分析和Bonferroni’s檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

在時點效應(yīng)上，3組在基線、治療2周后及1月的隨訪中，SSA評分（F（2,86）=322.85；P<0.001）、PAS評分（F（2,86）=482.44；P<0.001）均顯著下降，有顯著性差異，見圖2，說明三種不同的干預(yù)方式治療2周均能改善吞咽功能，且效果可延續(xù)至治療后1月。在主體間效應(yīng)上，三種不同干預(yù)方式可顯著影響患者SSA評分（F（2,87）=6.94，P=0.002）、PAS評分F（2,87）=3.51，P=0.034），說明（rTMS+NMES）與單獨rTMS或NMES治療效果不完全一樣。3組在SSA評分中，時間和治療方式之間不存在交互效應(yīng)（F（2,87）=2.77，P=0.068）；但在PAS評分中，時間和治療方式之間存在交互效應(yīng)（F（2,87）=36.99，P<0.001），意味著患者的PAS評分隨著時間的變化趨勢會因為治療方式的不一樣而不同。

圖2 3組在治療2周后及治療后1月隨訪時的療效

進一步考察3組不同干預(yù)方式之間簡單效應(yīng)，進行兩兩比較。治療2周后，（rTMS+NMES）組的SSA評分低于rTMS組（P=0.031）和NMES組（P=0.007），rTMS組與NMES組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.950）；治療后1月，（rTMS+NMES）組的SSA評分仍顯著低于rTMS組（P<0.001）及NMES組（P<0.001），rTMS組與NMES組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。同樣，治療2周后，（rTMS+NMES）組的PAS評分低于rTMS組（P<0.001）和NMES組（P=0.001），rTMS組與NMES組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.870）；治療后1月，（rTMS+NMES）組的PAS評分顯著低于rTMS組（P<0.001）及NMES組（P<0.001），rTMS組與NMES組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000），見表1。

表1 不同干預(yù)方式的簡單效應(yīng)分析（分，±s）

表1 不同干預(yù)方式的簡單效應(yīng)分析（分，±s）

注：與rTMS組比較，①P<0.05，②P<0.001；與NMES組比較，③P<0.001

組別rTMS組NMES組（rTMS+NMES）組P值例數(shù)29 31 30 SSA評分基線35.28±4.32 35.03±4.42 33.27±5.12 0.19治療2周30.24±3.64 30.71±3.60 27.67±4.05①③0.005治療后1月25.9±2.55 25.94±2.85 22.13±2.54②③<0.001 PAS評分基線4.93±1.22 4.87±1.23 5.17±1.32 0.63治療2周3.86±1.03 3.68±1.17 2.7±0.92②③<0.001治療后1月2.69±0.97 2.68±1.05 1.7±0.84②③<0.001

3 討論

本研究比較rTMS聯(lián)合NMES治療與單獨rTMS、NMES治療單側(cè)腦卒中后吞咽障礙的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同基線比，（rTMS+NMES）組、rTMS組、NMES組在治療2周后均能有效改善患者吞咽功能障礙，且其效果能延續(xù)至治療后1月；（rTMS+NMES）組的療效優(yōu)于rTMS組及NMES組，rTMS組與NMES組比較療效差異無統(tǒng)計學意義，說明rTMS聯(lián)合NMES治療能更好地改善吞咽功能。

現(xiàn)有研究認為腦卒中患者由于患側(cè)大腦興奮性的降低，健側(cè)大腦興奮性的升高，導(dǎo)致雙側(cè)大腦半球間興奮性失衡[14,15]，而高頻rTMS能升高皮質(zhì)的興奮性[16]，調(diào)和這種失衡。吞咽皮質(zhì)代表區(qū)存在雙側(cè)大腦半球，且不對稱。有研究認為單側(cè)大腦半球?qū)е峦萄收系K的原因可能是損傷了優(yōu)勢側(cè)大腦半球，非優(yōu)勢吞咽皮質(zhì)中樞不能代償[17]。有假說認為發(fā)生吞咽障礙的患者可能是由于發(fā)生腦卒中的半球是該患者的吞咽優(yōu)勢半球[18]。本研究采用高頻rTMS刺激患側(cè)，可能提高優(yōu)勢側(cè)大腦半球的興奮性，改善神經(jīng)可塑性，進而更高效地促進神經(jīng)功能重組，促進吞咽功能的恢復(fù)。rTMS是直接從中樞調(diào)控，改變皮質(zhì)興奮性，是自上而下神經(jīng)生理學干預(yù)，不同于以往的康復(fù)訓練，如運動訓練、物理因子等治療，是從周圍干預(yù)，通過反射來間接改變皮質(zhì)的興奮性，是自下而上針對功能障礙的行為學干預(yù)。筆者認為直接從中樞調(diào)控，可能會比從周圍干預(yù)更好地興奮皮質(zhì)，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合周圍刺激，療效可能更優(yōu)。本研究發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合NMES治療卒中后吞咽障礙，較單獨的rTMS和NMES治療，能更好地改善PAS評分和SSA評分，更好地減少滲透-誤吸，改善吞咽安全性和有效性，這與預(yù)期的結(jié)果一致。

卒中后吞咽障礙的治療都是以綜合康復(fù)為主，而不是某單一康復(fù)治療技術(shù)，這種綜合不是簡單疊加，而是選擇性的有序安排。rTMS的興奮在刺激結(jié)束后仍能持續(xù)幾分鐘甚至幾小時，其作用機制類似于復(fù)雜的長時程增強或長時程抑制[19]。在此興奮階段進行周圍性干預(yù)，如神經(jīng)肌肉電刺激、吞咽功能訓練等，可更有效地改善吞咽功能。鄭秀琴等[20]采用5 Hz、80 MT的rTMS在雙側(cè)中央前回下部、額下回后進行先后刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻rTMS聯(lián)合NMES可顯著改善卒中患者的吞咽功能，其療效優(yōu)于NMES。Zhang等[21]利用10 Hz、110 rTM、900個脈沖rTMS刺激下頜舌骨肌運動皮質(zhì)代表區(qū)，發(fā)現(xiàn)單側(cè)的rTMS（患側(cè)或健側(cè)）刺激聯(lián)合NMES對于吞咽障礙有更好的療效，但患側(cè)與健側(cè)兩者的吞咽功能改善并沒有明顯差異。雙側(cè)大腦應(yīng)用rTMS刺激聯(lián)合NMES治療引起患側(cè)更高的皮質(zhì)興奮性，在吞咽功能的恢復(fù)中表現(xiàn)更好的效果。上述2個研究結(jié)局指標采用的是吞咽障礙量表，本研究采用吞咽障礙金標準VFSS檢查，評價更客觀。rTMS與NMES具體聯(lián)合方式上上述2個研究未有介紹。筆者認為這種聯(lián)合可有不同方式，如rTMS與NMES同時進行或是先后進行，先后之間的間隔時間又該如何安排。預(yù)估間隔時間越短越好，因為研究認為rTMS的興奮在刺激結(jié)束后能持續(xù)幾分鐘甚至幾小時[19]，興奮性隨時間變化逐漸衰退[19]，所以選擇rTMS治療后，根據(jù)自身實驗條件設(shè)定10 min內(nèi)馬上進行NMES治療。rTMS和NMES進行聯(lián)合的同時刺激，其最后是興奮皮質(zhì)還是抑制皮質(zhì)是有爭論的，因為這與成對關(guān)聯(lián)磁刺激[22]有相似之處，外周電刺激與中樞磁刺激間隔時間是固定配對的，即鎖時配對刺激。通過電刺激輸出的脈沖延時觸發(fā)磁刺激，或磁刺激觸發(fā)延時電刺激[23]，其延時的時間不同，對皮質(zhì)產(chǎn)生的興奮或抑制也不同，延時時間通常按毫秒計，故如簡單將rTMS和NMES同時聯(lián)合治療，其皮質(zhì)興奮效應(yīng)不確定。筆者目前使用rTMS無法實現(xiàn)鎖時的配對刺激，所以選擇rTMS治療后10 min內(nèi)馬上進行NMES治療這一先后刺激模式。TMS配對關(guān)聯(lián)NMES刺激，設(shè)定特定延時，PAS能有選擇性地匹配每一次刺激的興奮或抑制效應(yīng)。如果做到重復(fù)連續(xù)刺激，形成新的TMS刺激模式-重復(fù)成對關(guān)聯(lián)刺激，這在神經(jīng)調(diào)控方面可能會產(chǎn)生更好的效果。

本研究存在一些局限性：第一，因樣本量受限，未設(shè)計只有常規(guī)吞咽訓練的空白對照組，但目前已有大量研究證實rTMS[24,25]和NMES[26,27]治療吞咽障礙療效確切，故本研究的結(jié)論可以參考。第二，吞咽障礙療效的結(jié)局指標雖有金標準VFSS下的PAS，但缺乏治療前后皮質(zhì)興奮性運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）的比較。療效的比較采用臨床結(jié)局指標結(jié)合電生理、影像、分子生物學指標，可更好支撐結(jié)論，這是試驗設(shè)計上的缺陷，今后的研究可進一步完善。

綜上所述，對于單側(cè)卒中后吞咽障礙的患者，患側(cè)高頻rTMS刺激后立即進行NMES治療比單獨運用NMES治療或單獨運用高頻rTMS療效更好，而單獨患側(cè)高頻rTMS刺激與單獨NMES療效無差別。所以，患側(cè)高頻rTMS刺激立即進行NMES治療，可考慮作為臨床上卒中后吞咽障礙患者的一個治療策略。