CalliSpheres?微球支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌性胸腔積液療效觀察

王 芹， 林 虎， 潘 盼， 田芳芳， 張 蕊， 牟 密， 趙衛(wèi)國(guó)， 保鵬濤

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）為原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或者其他位置來(lái)源的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜導(dǎo)致的胸腔積液，發(fā)病率和死亡率都很高，特別是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）性胸腔積液患者，中位生存期僅4～7個(gè)月，生存期也遠(yuǎn)低于不伴胸腔積液的患者［1-3］。然而針對(duì)MPE如何選擇治療方案，留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC）和胸膜固定術(shù)曾被認(rèn)為是治療MPE的有效方式［4］。也有諸多研究者通過(guò)胸腔內(nèi)灌注藥物控制胸腔積液，但效果一般，且易復(fù)發(fā)［5-7］。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)有研究者經(jīng)肋間動(dòng)脈灌注化療取得了一定的效果［8］，在此基礎(chǔ)上本研究采取前瞻性探索性研究，使用肋間動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合CalliSpheres?載藥微球支氣管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（drug-elutingbeadsbronchial artery chemoembolization，DEB-BACE）治療頑固性NSCLC性胸腔積液，評(píng)估其有效性及安全性，為今后治療頑固性NSCLC性胸腔積液提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

選取了我院自2017年1月至2019年3月診斷為頑固性肺癌性胸腔積液患者17例，以同時(shí)期收治的使用傳統(tǒng)化療治療的19例NSCLC合并胸腔積液患者進(jìn)行前瞻性探索性研究。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75歲；②病理組織學(xué)診斷為肺腺癌或鱗狀細(xì)胞癌；③胸腔閉式引流術(shù)/胸膜固定術(shù)等治療后胸腔積液仍控制不佳；④體能ECOG評(píng)分≤2分；⑤預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月；⑥患者同意并簽署治療方案知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并廣泛、未控制的肺外轉(zhuǎn)移病灶；②基因檢測(cè)存在突變可以使用靶向藥物治療患者；③曾患或現(xiàn)正并發(fā)其他惡性腫瘤者（除已治愈的基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌或?qū)m頸原位癌）；④白細(xì)胞＜3×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L、HGB＜90g/L；⑤肝腎功能不全（血肌酐＞130μmol/L；AST和/或ALT＞正常上限的2倍）；⑥凝血功能障礙（INR＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治療；⑦合并活動(dòng)性感染需抗菌藥物治療者；⑧對(duì)比劑過(guò)敏；⑨女性合并妊娠或哺乳期。

1.1.3 終止退出標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法按照研究方案進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；②同時(shí)應(yīng)用局部/全身抗腫瘤協(xié)同治療；③受試者撤回知情同意，要求退出；④研究者判定有必要退出。

1.2 方法

1.2.1 支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物及劑量 腺癌：注射用培美曲塞二鈉375 mg/m2+卡鉑200 mg/m2；鱗狀細(xì)胞癌：吉西他濱：750 mg/m2+卡鉑200 mg/m2。CalliSpheres?載藥微球藥物：表柔比星50 mg/m2。藥物分配：原則是以原發(fā)病灶為主，以化療藥物2/3經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療，1/3經(jīng)肋間動(dòng)脈灌注化療［8］。

1.2.2 治療過(guò)程 ①用微導(dǎo)管分別超選插至患側(cè)肋間動(dòng)脈，約1/3藥物經(jīng)肋間動(dòng)脈灌注化療（圖1①、②）；②CalliSpheres?載藥微球栓塞治療（圖1③）：行導(dǎo)管支氣管動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}分支，并行微導(dǎo)管超選到支氣管動(dòng)脈腫瘤供血?jiǎng)用}支，做完腫瘤的栓塞后，再行支氣管動(dòng)脈的完全栓塞（以防止側(cè)支循壞建立）。首先將剩余化療藥物2/3經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療，然后用粒徑100～300μm CalliSpheres?微球加載吸附表柔比星30 min［9］；加入1∶1非離子型對(duì)比劑后，靜置5 min。運(yùn)用微導(dǎo)管將CalliSpheres?微球以1 mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中。栓塞終點(diǎn)：腫瘤供血?jiǎng)用}血流變緩接近停滯，暫停栓塞，5 min以后再進(jìn)行DSA造影，判斷是否再進(jìn)行部分補(bǔ)充栓塞。若腫瘤血供豐富，1瓶載藥微球不足以到達(dá)栓塞終點(diǎn)，可根據(jù)患者實(shí)際情況加用約粒徑350μm空白微球超選栓塞到腫瘤供血?jiǎng)用}中直至到達(dá)栓塞終點(diǎn)［10］。

1.2.3 序貫治療 ①如患者治療1周期后療效評(píng)價(jià)為無(wú)效或部分緩解，可繼續(xù)行下一周期治療，間隔時(shí)間為1個(gè)月，累計(jì)不超過(guò)3次；②患者療效評(píng)價(jià)為完全緩解或部分緩解后腺癌患者使用“注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d”方案全身化療，培美曲塞用藥前1周肌內(nèi)注射維生素B12 1 000μg，葉酸350～1 000μg（每日1次），化療前日、當(dāng)日、后日口服地塞米松4 mg，2次/日；鱗狀細(xì)胞癌患者使用“吉西他濱1 000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d”全身化療；直至患者退出研究。

圖1 診治經(jīng)過(guò)圖像

1.2.4 協(xié)同治療 允許協(xié)同治療：營(yíng)養(yǎng)、止痛、止吐、退熱、糾正骨髓抑制等對(duì)癥支持治療。不允許的協(xié)同治療：①全身抗腫瘤治療：靜脈化療、靶向治療、免疫治療等；②局部抗腫瘤治療：手術(shù)、放療（包括粒子植入）、消融治療等；③具有抗腫瘤作用的中藥治療。

1.2.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Millar等［11］和WHO標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：治療后胸水完全消失，胸悶、氣急癥狀完全緩解，經(jīng)X線、B超檢查未見(jiàn)積液，維持4周以上；部分緩解（PR）：胸水減少1/2以上，癥狀明顯改善維持4周以上；無(wú)效（NC）：經(jīng)治療胸水減少不足1/2或增加，癥狀無(wú)改善或者加重。有效率=完全緩解+部分緩解。生活質(zhì)量：采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量核心問(wèn)卷調(diào)查（EORTCQLQ-C30）對(duì)患者的生命質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查。記錄發(fā)熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹等不良反應(yīng)。

1.2.6 隨訪 所有研究參與者隨訪截止時(shí)間為2019年12月、患者死亡或失訪時(shí)間，從患者接受治療開(kāi)始每個(gè)月隨訪1次，每次隨訪的內(nèi)容包括體格檢查、用藥歷史、胸腔積液有無(wú)進(jìn)展、血常規(guī)、肝腎功能、胸部影像學(xué)或胸腔超聲檢查等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，數(shù)據(jù)資料采用±s表示，采用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，如果符合正態(tài)分布，獨(dú)立組間均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier方法分析患者疾病無(wú)進(jìn)展期和生存情況，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

總共入組17例患者，稱DEB-BACE組，其中男9例，女8例；吸煙8例，年齡42～74歲，平均（60.3±9.6）歲，病理為腺癌11例，鱗癌6例，ECOG評(píng)分為（1.18±0.64）分；同時(shí)調(diào)取了我院同時(shí)期收治的使用傳統(tǒng)化療治療的19例NSCLC合并胸腔積液患者信息，為傳統(tǒng)化療組，男9例，女10例，其中吸煙9例，年齡31～75歲，平均（58.9±13.4）歲，腺癌11例，鱗癌8例，ECOG評(píng)分為（1.16±0.60）分，兩組患者基本信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具可比性（表1）。

表1 患者基本信息

2.2 DEB-BACE組患者治療3個(gè)月后生活質(zhì)量改善情況

使用QLQ-C30量表評(píng)估患者生活質(zhì)量，結(jié)果顯示經(jīng)DEB-BACE治療3個(gè)月后患者的社會(huì)功能、認(rèn)知能力、情感功能等功能性評(píng)分以及總健康評(píng)分較治療前均明顯改善，胸痛、乏力等癥狀也較治療前減輕，患者生活質(zhì)量明顯得到改善，表2。

表2 DEB-BACE組17例患者治療3個(gè)月后QLQ-C30量表變化

2.3 兩種方法治療效果對(duì)比

治療1個(gè)月后，DEB-BACE組11例CR6例未達(dá)到CR患者進(jìn)行了第2次治療，2個(gè)月后又有2例患者達(dá)到CR，累計(jì)13例達(dá)CR，前述評(píng)價(jià)無(wú)效患者也達(dá)到了PR標(biāo)準(zhǔn)，DEB-BACE組4例PR患者中有2例患者進(jìn)行了第3次治療，1例最終療效評(píng)價(jià)為CR，1例仍為PR。治療3個(gè)月后，DEB-BACE組17例與傳統(tǒng)化療組19例患者的治療效果差異顯著，表3。圖1為1例CR患者治療過(guò)程及治療前后胸部CT變化情況（圖1④）。

2.4 兩種方法治療后患者生存分析

所有患者沒(méi)有失訪，使用Kaplan-Meier方法分析患者中位疾病無(wú)進(jìn)展期（mPFS）和總生存期（OS），結(jié)果示DEB-BACE組患者mPFS為8.8個(gè)月（95%置信區(qū)間7.32～10.28個(gè)月），化療組患者僅為4.1（95%置信區(qū)間2.93～5.27個(gè)月）（P=0.003）；DEBBACE組患者中位OS（mOS）為13.4個(gè)月（95%置信區(qū)間10.98～5.82個(gè)月），遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療組的7.0個(gè)月（95%置信區(qū)間4.41～9.56個(gè)月）（P＜0.001），圖2。

表3 兩種治療方法療效對(duì)比

圖2 兩種治療方法患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期與生存期分析

DEB-BACE組腺癌患者mPFS為9.4個(gè)月（95%置信區(qū)間7.13-11.67個(gè)月），化療組患者僅為4.5個(gè)月（95%置信區(qū)間0.94～8.06個(gè)月）（P=0.036）；DEB-BACE組腺癌患者mOS為13.6個(gè)月（95%置信區(qū)間11.55～15.65個(gè)月），傳統(tǒng)化療組為8.2月（95%置信區(qū)間4.64～11.76個(gè)月）（P=0.011），圖3。

DEB-BACE組鱗癌患者mPFS為7.1個(gè)月（95%置信區(qū)間0.38～13.82個(gè)月），化療組患者為3.0個(gè)月（95%置信區(qū)間2.17～3.83個(gè)月）（P=0.031）；DEB-BACE組鱗癌患者mOS為11.3個(gè)月（95%置信區(qū)間0.81～22.58個(gè)月），傳統(tǒng)化療組為5.0個(gè)月（95%置信區(qū)間2.92～7.08個(gè)月）（P=0.006），圖4。

2.5 DEB-BACE治療不良反應(yīng)

發(fā)熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹是治療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，癥狀均比較輕微，以胸痛、胸悶為最多，發(fā)熱次之，均為治療后當(dāng)日出現(xiàn)，多數(shù)可以不用藥物自行緩解或予非甾體類藥物對(duì)癥治療后癥狀能很快緩解，表4。

3 討論

3.1 NSCLC性胸腔積液的治療現(xiàn)狀

在晚期NSCLC患者中，胸腔積液為最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，部分患者胸腔積液增長(zhǎng)速度較快且比較頑固對(duì)放化療等不敏感。大量的胸腔積液易導(dǎo)致患者肺呼吸功能受到壓迫，導(dǎo)致呼吸困難癥狀加重嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，病情嚴(yán)重者還可導(dǎo)致死亡［12-13］。目前臨床上常用胸膜固定術(shù)、留置胸腔引流管、胸腔內(nèi)注射藥物等方法控制惡性胸腔積液，雖然取得了一定療效，但對(duì)經(jīng)多次放化療治療后仍出現(xiàn)的頑固性胸腔積液患者效果欠佳［14-16］，因此需要探索新的有效治療手段來(lái)改善這部分患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

圖3 兩種治療方法腺癌患者mPFS和OS分析

圖4 兩種治療方法鱗癌患者mPFS與OS分析

表4 DEB-BACE治療不良反應(yīng)

3.2 DEB-BACE的療效分析及優(yōu)勢(shì)

本研究入選的既往均接受胸腔閉式引流術(shù)或胸膜固定術(shù)17例患者，仍出現(xiàn)頑固性胸腔積液，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，但僅經(jīng)過(guò)1次治療后即有11例患者療效達(dá)到了完全緩解，總體有效率更是達(dá)到了94.1%，第1次治療無(wú)效患者第2次治療后也達(dá)到了部分緩解，所有患者2次治療后有效率達(dá)到了100%，另有1例患者堅(jiān)持做了第3次治療最終達(dá)到完全緩解，治療3個(gè)月后，DEB-BACE組患者整體有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于使用傳統(tǒng)化療組患者，生存分析結(jié)果顯示無(wú)論是腺癌還是鱗癌或是所有患者的mPFS和mOS均遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療的患者，說(shuō)明該治療方法對(duì)NSCLC患者無(wú)論是腺癌還是鱗癌均有效，這可能與經(jīng)動(dòng)脈灌注化療一方面將化療藥物通過(guò)腫瘤供血?jiǎng)用}直接灌注至腫瘤組織或腫瘤床。動(dòng)脈灌注化療能克服部分靜脈化療無(wú)法通過(guò)的生理屏障，起到藥物“首過(guò)效應(yīng)”，提高病變局部藥物濃度相關(guān)［17］，動(dòng)脈灌注化療藥物局部藥物濃度較靜脈給藥濃度高2-6倍，殺傷腫瘤的能力更是增加10倍［18］。更重要的可能是與使用載藥微球栓塞腫瘤供血血管相關(guān)，載藥微球能直接栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，阻斷或減少腫瘤的主要供血，使腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)缺血缺氧壞死，并減緩血流對(duì)化療藥物的沖刷，促使高濃度化療藥物長(zhǎng)時(shí)間維持，進(jìn)一步提高療效［19-21］，CalliSpheres?載藥微球是一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，荷載化療藥物在腫瘤細(xì)胞中達(dá)到較高的濃度，持續(xù)穩(wěn)定釋放化療藥物，延長(zhǎng)化療藥物與腫瘤細(xì)胞的作用時(shí)間，并且降低了全身血藥濃度，減少相關(guān)毒副作用［22-23］，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這點(diǎn)。

3.3 DEB-BACE的不良反應(yīng)分析

本組部分患者出現(xiàn)了發(fā)熱、胸悶、胸痛等不適，癥狀均比較輕微，僅需對(duì)癥處理或不使用藥物可自行緩解，而且有6例患者接受了2次治療，2例患者接受了3次治療，生活質(zhì)量持續(xù)改善且均沒(méi)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，相比全身化療的不良反應(yīng)更輕微，對(duì)人體免疫功能損害亦較輕［24］。

3.4 不足與展望

本研究可能與樣本較少、入選患者基礎(chǔ)ECOG評(píng)分低、平均年齡不高有一定關(guān)系，需要更多的病例去驗(yàn)證，但仍給晚期NSCLC合并頑固性胸腔積液患者帶來(lái)了希望。該項(xiàng)技術(shù)安全性比較高，值得推廣應(yīng)用，但需要指出的是該項(xiàng)技術(shù)目前仍需要在綜合醫(yī)院呼吸科、放射介入科等醫(yī)師共同協(xié)作下完成，一定程度上限制了其推廣?？傊撗芯拷Y(jié)果顯示晚期NSCLC合并頑固性胸腔積液患者能獲益明顯，安全性比較高，雖然需要更多的病例去驗(yàn)證，但仍值得推廣應(yīng)用，為治療頑固性NSCLC性胸腔積液提供了一條新思路。