TACE聯(lián)合阿帕替尼對比單獨(dú)TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的傾向性匹配分析

顧 杰， 許 晨， 周衛(wèi)忠， 劉 圣， 施海彬

中晚期原發(fā)性肝癌的治療仍是臨床的一大難點(diǎn)，TACE是經(jīng)典且有效的一種局部微創(chuàng)治療方法［1-2］。TACE的原理是利用栓塞劑封堵腫瘤的主要供血血管，減少或阻斷腫瘤血供，使腫瘤組織缺血缺氧而發(fā)生壞死，同時(shí)配合局部動脈灌注化療藥物，更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。另外HCC是富血供腫瘤，且主要由肝動脈等供血，而正常肝組織的血的75%由門靜脈供血，因此與其他保守治療相比，TACE不僅能夠更顯著地抑制腫瘤的進(jìn)展，延長患者生存期，還減少了全身靜脈用藥的不良反應(yīng)。TACE治療過程中，腫瘤組織因血供阻斷，造成缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)，改變?nèi)毖跽T導(dǎo)因子（HIF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)量，最終導(dǎo)致腫瘤新生血管生成也增加，并形成側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致原有病灶的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［3-5］。目前多學(xué)科診療（MDT）是肝癌的主要治療模式，TACE聯(lián)合靶向藥物治療是目前重要的MDT治療模式之一。因此，TACE聯(lián)合抗血管生成藥物可能是中晚期原發(fā)性肝細(xì)胞癌更理想的治療手段［6-7］。近年來，有學(xué)者采用TACE聯(lián)合索拉非尼的方法來抑制腫瘤壞死后血管再生，但腫瘤應(yīng)答率低，且對于伴有門靜脈癌栓的患者效果有限［8］。

阿帕替尼是一種新型小分子靶向抗血管生成藥物，其能夠在阻斷VEGF與VEGFR-2結(jié)合的同時(shí)也可對酪氨酸激酶產(chǎn)生輕度抑制作用，是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物。其作用主要包括以下3點(diǎn)：①抑制新生血管形成，這是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)的；②促使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，由于VEGF會抑制樹突狀細(xì)胞的分泌功能，而阿帕替尼可以阻斷VEGF的作用，因此可以解除VEGF對樹突狀細(xì)胞的 抑制；③增加腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物的敏感性，這與阿帕替尼抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）下游的磷酸化激酶有關(guān)。目前阿帕替尼已應(yīng)用于胃癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療，且效果顯著。此外肝癌的Ⅱ期臨床研究也明確了阿帕替尼在中晚期肝細(xì)胞癌的臨床價(jià)值，另外肝癌Ⅲ期臨床研究結(jié)果令人期待［9-10］。在本研究中，我們回顧性分析TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC患者的療效，為了得出更加確定的研究結(jié)論，我們運(yùn)用了傾向性得分匹配（PSM），以縮小組間差異，綜合分析了兩組療法在生存期和無進(jìn)展生存期、腫瘤應(yīng)答率及阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)的情況［11］。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月至2017年12月我科治療的265例中晚期HCC患者臨床資料，主要包括性別、年齡、乙肝病毒感染（HBV）、抗病毒治療、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、甲胎蛋白（AFP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白、Child-Pugh分級、是否肝外轉(zhuǎn)移及有無大血管侵犯。患者入組標(biāo)準(zhǔn)為：①患者拒絕或不能外科切除；②巴塞羅那分期B或C期；③Child-Pugh評分A或B級；④僅接受單獨(dú)TACE或TACE聯(lián)合阿帕替尼；⑤聯(lián)合組服用阿帕替尼≥4周；⑥影像或病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌；排除標(biāo)準(zhǔn)：①彌漫性肝癌；②除HCC外存在其他惡性腫瘤病史；③接受過除TACE和服用阿帕替尼外其他療法；④失訪；⑤缺乏影像學(xué)及血液學(xué)指標(biāo)。依據(jù)入組及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入具有完整隨訪資料的115例，其中TACE聯(lián)合阿帕替尼29例，86例僅接受TACE。

1.2 方法

1.2.1 TACE組 常規(guī)術(shù)區(qū)消毒鋪巾，局部麻醉后，采用改良的Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，經(jīng)股動脈穿刺置入5 F鞘（泰爾茂，日本），送入5 F的RH導(dǎo)管（泰爾茂，日本），選擇性進(jìn)入腸系膜上動脈及腹腔干行DSA造影。明確腫瘤供血?jiǎng)用}后，用2.7 F微導(dǎo)管（泰爾茂，日本）超選進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，并經(jīng)造影證實(shí)。然后根據(jù)術(shù)前評估的肝功能狀態(tài)和術(shù)中腫瘤情況，先于肝固有動脈注入雷替曲塞4 mg和洛鉑20 mg，再注入10～20 mL碘化油與上述化療藥混懸乳液進(jìn)行栓塞，最后明膠海綿加強(qiáng)栓塞至造影明確腫瘤供血基本阻斷，最后拔除導(dǎo)管及鞘管，加壓包扎止血，下肢伸直制動。

1.2.2 服用阿帕替尼組 同期接受常規(guī)TACE，患者在行TACE治療后3～7 d口服小劑量阿帕替尼，首次劑量250 mg/d，服用4周為1個(gè)療程，如不能耐受藥物不良反應(yīng)，根據(jù)患者自身狀況及醫(yī)師決定是否減量為125 mg/d，不良反應(yīng)恢復(fù)后繼續(xù)原劑量給藥，直至腫瘤再次進(jìn)展或隨訪結(jié)束。

1.2.3 隨訪或觀察指標(biāo) 治療后每6～12周復(fù)查上腹部CT或MR平掃加增強(qiáng)、血常規(guī)、尿常規(guī)及腫瘤指標(biāo)等，當(dāng)復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤仍有活性時(shí)，需再次TACE鞏固；當(dāng)證實(shí)腫瘤無活性時(shí)，繼續(xù)隨訪觀察，間隔8～12周。利用改良的實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）對治療6和12周后的靶病灶進(jìn)行評估，評估分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）［12］。總生存期（OS）定義為從患者入組開始，直至死亡或隨訪截止日期。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為患者入組到疾病進(jìn)展，直至死亡或隨訪截至2019年9月1日。本研究中，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總病例數(shù)，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)。阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)按美國癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0進(jìn)行判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用傾向性匹配分析法，采用1∶1比例來匹配兩個(gè)治療組的部分基線資料，卡鉗值設(shè)定為0.05。配對完成后的兩組資料采用SPSS 19.0（SPSS，Chicago IL，USA）處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)來分析兩組生存期，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

2016年6月至2017年12月共納入115例具有完整臨床資料的中晚期HCC患者，其中聯(lián)合組29例，對照組86例，入組病例匹配過程見圖1，經(jīng)1∶1匹配后，共50例患者納入分析，聯(lián)合組25例，對照組25例。115例患者匹配前后的部分臨床基線資料見表1。

表1 兩組匹配前后臨床資料

2.2 患者生存分析

匹配前后，聯(lián)合組與對照組的中位OS（mOS）分別為為19個(gè)月比12個(gè)月（P=0.011）、18個(gè)月比9個(gè)月（P=0.046）；中位PFS（mPFS）分別為14個(gè)月比4個(gè)月（P=0.002）、10個(gè)月比5個(gè)月（P=0.019）。匹配后，聯(lián)合組1年、2年、3年生存率分別為68%、32%及8%，明顯高于對照組的44%、20%及0%（χ2=3.983，P=0.046）。匹配前后兩組的OS及PFS曲線見圖2。

圖2 匹配前/后聯(lián)合組和對照組的OS和PFS曲線

2.3 6周、12周腫瘤應(yīng)答反應(yīng)

利用mRECIST分別對治療后6周和12周的靶病灶進(jìn)行評估，其中治療6周后，聯(lián)合組25例中，CR、PR、SD及PD分別為3例、14例、6例及2例，對照組分別為0例、10例、7例及8例。兩組客觀緩解率（ORR）分別為68%和40%；（χ2=3.945，P=0.047）疾病控制率（DCR）分別為92%和68%。（χ2=4.500，P=0.034）；治療12周后，聯(lián)合組25例中，CR、PR、SD及PD分別為4例、11例、5例及5例，對照組為1例、6例、6例及12例。兩組ORR分別為60%和28%；（χ2=5.195，P=0.023）DCR分 別 為80%和52%。（χ2=4.367，P=0.037）見表2。聯(lián)合組典型病例見圖3。

表2 治療6周和12周后腫瘤應(yīng)答情況（mRECIST）

圖3 TACE聯(lián)合阿帕替尼患者長期隨訪結(jié)果：根據(jù)mRECIST評估為CR

2.4 阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)事件

匹配后的聯(lián)合組中，25例患者中出現(xiàn)高血壓12例（48%），手足綜合征10例（40%），蛋白尿4例（16%），腹瀉1例（4%）及4例（16%）無明顯阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)。25例均未出現(xiàn)3/4級嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，1/2級不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均有好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因不能耐藥而停藥或減量的情況。

3 討論

傾向得分匹配分析法（PSM）被證明是觀察性研究中運(yùn)用較多，且新穎和富有創(chuàng)造性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。本研究的主要目為比較兩種不同的治療方法在中晚期肝癌患者治療效果上的差別。我們運(yùn)用了PSM對兩組相關(guān)臨床基線變量的分布進(jìn)行了均衡，經(jīng)匹配改善兩組基線資料的一致性，進(jìn)而增加可比性。

中晚期肝癌的治療仍是臨床的一大難點(diǎn)，研究表明索拉菲尼聯(lián)合TACE能明顯改善患者預(yù)后［7-8］。然而，由于索拉菲尼的耐藥和低應(yīng)答率，使得臨床治療缺少相應(yīng)的策略。近年來，阿帕替尼的抗腫瘤活性作用已在部分臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，單藥或TACE聯(lián)合阿帕替尼均可延長患者總OS［13］。Chen等［14］報(bào)道，對于BCLC C期肝癌患者，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療相較于單純TACE，能夠顯著延長患者的生存期（中位OS：13.0個(gè)月比9.9個(gè)月，P=0.041）。Lu等［15］進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估TACE聯(lián)合阿帕替尼治療不能切除的肝癌的療效，認(rèn)為聯(lián)合治療可顯著延長巴塞羅那B期和C期肝癌患者的（mPFS：12.5個(gè)月比6個(gè)月）。本研究中，匹配前，聯(lián)合組與對照組的mOS分別為19個(gè)月和12個(gè)月（P=0.011）；匹配后，聯(lián)合組與對照組的mOS分別為18個(gè)月和9個(gè)月（P=0.046），跟既往文獻(xiàn)結(jié)果相似［15-16］。本研究中，聯(lián)合組與對照組匹配后的mPFS分別為10個(gè)月和5個(gè)月（P=0.019），聯(lián)合組能明顯改善患者的PFS。然而，Qiu等［17］研究中結(jié)果顯示，對于BCLC C期和B期患者，接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的患者OS和PFS中均有明顯延長（mOS：17.0個(gè)月比8.5個(gè)月，mPFS：7.0個(gè)月比2.5個(gè)月），雖然mOS基本相符，但mPFS還是存在差異，本研究的PFS較Qiu等［17］研究結(jié)果的PFS稍長，可能的原因是患者肝癌的BCLC分期占比不同，本研究中B期患者15例，C期10例，而Qiu等［17］研究中C期患者22例，B期7例，所以導(dǎo)致患者的整體mPFS稍短，但mOS與本研究基本相似。

同時(shí)，本研究治療后6周和12周，聯(lián)合組的客觀緩解率和疾病控制率均明顯優(yōu)于單純TACE組，亦優(yōu)于TACE聯(lián)合索拉菲尼的ORR和DCR［16］，提示阿帕替尼可能比索拉菲尼更能有效抑制腫瘤進(jìn)展，這也符合阿帕替尼對VEGFR2靶點(diǎn)具有超強(qiáng)親和性。既往研究提示，大劑量阿帕替尼患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率較大，本研究中患者常規(guī)服用低劑量阿帕替尼（首劑量為250 mg），聯(lián)合組25例患者不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、蛋白尿、高血壓及腹瀉等，與以往文獻(xiàn)［18-21］差異不大，未出現(xiàn)3/4級的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究提示TACE聯(lián)合低劑量阿帕替尼，在控制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)，能一定程度降低患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

雖然本研究顯示兩組在OS和PFS方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也應(yīng)考慮本研究的幾個(gè)局限性。首先，本研究為單中心臨床回顧性研究，盡管實(shí)施了PSM，但可能存在一定的選擇性偏倚。其次，我們的結(jié)果可能會受到患者回憶偏差的影響，再者，聯(lián)合組樣本量較小不可回避，有必要在大樣本和多中心進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。我們的下一步研究將是擴(kuò)大聯(lián)合組樣本量或是比較TACE聯(lián)合其他靶向藥物或免疫抑制劑對肝癌的療效。

綜上所述，對中晚期原發(fā)性肝癌患者，TACE聯(lián)合阿帕替尼的治療效果優(yōu)于單純TACE，體現(xiàn)在OS、PFS及腫瘤控制上。另外，服用小劑量阿帕替尼后相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率低，可作為索拉菲尼的替代靶向藥，值得臨床推廣。