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    庫(kù)欣病的1例報(bào)告

    2021-07-31 07:14:02李嬌嬌王嘉熙奚悅
    關(guān)鍵詞:酮康唑垂體瘤皮質(zhì)醇

    李嬌嬌,王嘉熙,奚悅

    (1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院;2.錦州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療學(xué)院,遼寧 錦州 121000)

    庫(kù)欣病(cushing’s disease,CD)是由于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)分泌亢進(jìn)導(dǎo)致腎上腺分泌過(guò)多皮質(zhì)醇所引起的臨床類型[1],其手術(shù)方案首選經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)。近年來(lái),庫(kù)欣病的診療體系快速發(fā)展,ACTH依賴性垂體腺瘤的定位也不斷完善,但實(shí)際上在術(shù)中未能探查到實(shí)質(zhì)性庫(kù)欣病病例數(shù)占5%~20%,同時(shí),垂體腺瘤也存在手術(shù)不徹底的情況,65%~96%可以在術(shù)后緩解,但在5年后約5%~10%患者復(fù)發(fā)[2-3]。對(duì)于手術(shù)失敗后持續(xù)或復(fù)發(fā)的患者,可以選擇藥物治療?,F(xiàn)分析我院收治的1例庫(kù)欣病的診治過(guò)程,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)其術(shù)后的情況。

    1 病例資料

    1.1 一般情況

    患者,女,65歲,因“頭暈2年,乏力、視物模糊、臉變圓8月,垂體瘤術(shù)后4月”于2014年10月27日入錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院?;颊?年前始出現(xiàn)活動(dòng)后頭暈,血壓增高(具體不詳)。逐漸出現(xiàn)乏力、視物模糊,同時(shí)出現(xiàn)臉變圓紅、腹圍增加、四肢變細(xì)、上唇小須。既往高血壓病史3年,血壓最高207/80 mmHg,口服拜新同降壓;糖尿病病史1年,應(yīng)用胰島素控制血糖;2014年6月于北京協(xié)和醫(yī)院行垂體瘤微創(chuàng)手術(shù)治療;術(shù)后皮質(zhì)醇再次升高,故來(lái)診。既往有糖尿病、高血壓病家族史。體格檢查:體溫36.0 ℃,脈搏80次/分,呼吸20次/分,血壓185/94 mmHg,精神不振,滿月臉,多血質(zhì)外貌,向心性肥胖,皮膚略菲薄,唇上小須,甲狀腺無(wú)腫大,雙肺呼吸音粗,可聞及干濕羅音,心、腹體格檢查均無(wú)明顯異常。雙下肢輕度可凹性水腫,雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱。結(jié)合該患者臨床癥狀及ACTH、皮質(zhì)醇明顯升高等輔助檢查結(jié)果,臨床診斷為:(1)皮質(zhì)醇增多癥(庫(kù)欣綜合征),庫(kù)欣病,垂體瘤術(shù)后;(2)兩側(cè)肺炎;(3)低蛋白血癥?;颊呷朐汉髲?fù)查ACTH、皮質(zhì)醇暫時(shí)恢復(fù)正常,癥狀明顯緩解,口服補(bǔ)鉀、抗炎、降壓、胰島素控制血糖等對(duì)癥支持治療后,于2014年12月16日出院。術(shù)后半年復(fù)查皮質(zhì)醇再次增高,口服酮康唑抑制皮質(zhì)醇合成,定期復(fù)查皮質(zhì)醇,出現(xiàn)腎上腺減退癥,于2015年停藥,其后每10 d口服1次潑尼松,同時(shí)口服氯化鉀緩釋片、護(hù)肝片、注射胰島素控制血糖,其后復(fù)查皮質(zhì)醇、血鉀濃度均在正常范圍。

    患者定期隨訪,于2017年9月29日、2018年6月20日、2019年3月11日檢查血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、離子(鈉氯、鈣磷鎂)、空腹C肽、HIV及甲狀腺功能三項(xiàng)均正常。復(fù)查ACTH(8:00):38.67 ng/L、12.97 ng/L、15.67 ng/L,垂體增強(qiáng)MRI:垂體術(shù)后改變,副鼻竇內(nèi)滲出性病變;腎上腺增強(qiáng)CT:考慮右側(cè)腎上腺體部占位,腺瘤?;颊咴俅纬霈F(xiàn)皮質(zhì)醇增高及頭暈、乏力癥狀,不除外腎上腺瘤導(dǎo)致的病情反復(fù),可考慮雙側(cè)腎上腺切除、垂體直線加速器治療,交代病情,患者拒絕手術(shù),選擇保守治療。2019年12月5日、2020年1月6日復(fù)查,患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥,甲潑尼龍糾正腎上腺低功,在治療過(guò)程中,腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、減退及緩解,血鉀降低與正常交替出現(xiàn)。給予護(hù)肝片保肝、胰島素降糖、硝苯地平片降壓、補(bǔ)鉀,間斷給予酮康唑及甲潑尼龍等對(duì)癥治療。隨訪至2020年10月13日,皮質(zhì)醇、血鉀恢復(fù)正常。

    1.2 輔助檢查

    肝臟功能、腎臟功能、甲狀腺功能、空腹C肽及動(dòng)脈血?dú)夥治稣?,白蛋?3.6 g/L,ACTH(8:00、16:00、0:00):97.20 ng/L(10.00~80.00 ng/L,括號(hào)內(nèi)為正常值參考范圍,以下相同)、83.50 ng/L(5.0~40.0 ng/L)、97.60 ng/L(5.0~10.0 ng/L),胸部CT:慢性支氣管炎,兩肺炎癥,右肺中葉肺不張,左肺上葉慢性炎癥。

    1.2.1 內(nèi)分泌學(xué)檢查,見圖1。

    表1 北京協(xié)和醫(yī)院輔助檢查結(jié)果

    皮質(zhì)醇:171~536 nmol/L

    1.2.2 代謝紊亂證據(jù)

    血鉀:3.5~5.5 mmol/L

    圖3 血壓波動(dòng)情況(mmHg)

    圖4 空腹血糖波動(dòng)情況(mmol/L)

    圖5 糖化血紅蛋白檢測(cè)結(jié)果觀察(%)

    1.2.3 動(dòng)態(tài)功能測(cè)定(北京協(xié)和醫(yī)院)。

    注:2014/5/19及5/23為對(duì)照值;5/25為地塞米松0.5mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日;5/27為地塞米松2 mg(2:00、8:00、14:00、20:00)第2日

    1.2.4 影像學(xué)檢查

    垂體增強(qiáng)MRI:垂體左側(cè)3 mm×6 mm垂體微腺瘤(白箭頭),見圖7a;腎上腺增強(qiáng)CT:雙側(cè)腎上腺增生,雙側(cè)腎上腺寬度超過(guò)同層面膈肌腳寬度(白箭頭),見圖7b;PET-CT:蝶鞍擴(kuò)大,垂體正中偏后代謝增高灶,考慮為垂體瘤可能,見圖7c;病理活檢及免疫組化結(jié)果顯示:ACTH(+)、GH(+)、LH(+)、PRL(+)、TSH(部分+)、FSH(-)、p53(-)、ki-67(index約1%),見圖7d。

    a:垂體增強(qiáng)MRI;b:腎上腺增強(qiáng)CT;c:PET-CT;d:病理活檢及免疫組化

    2 討 論

    庫(kù)欣綜合征(cushing’s syndrome,CS)是臨床上的罕見病,其每百萬(wàn)人中約有1~3人發(fā)病,且女性患者較多,約為男性患者的3倍[4]。庫(kù)欣病約占庫(kù)欣綜合征的70%,且80%的患者為ACTH微腺瘤(直徑<10 mm),臨床上在切除微腺瘤后大多數(shù)患者可治愈;約10%病人為ACTH大腺瘤,伴腫瘤占位表現(xiàn);少數(shù)患者垂體無(wú)腺瘤,呈ACTH細(xì)胞增生。ACTH腺瘤自主間歇性分泌和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增多,失去晝夜分泌節(jié)律[5]。大量研究表明,該病的診斷及治療不斷完善,但還存在一些問(wèn)題尚未解決[6]。

    本例患者老年女性,具有高血壓、低血鉀、糖尿病、精神不振,滿月臉,多血質(zhì)外貌,向心性肥胖,皮膚略菲薄,唇上小須等典型的CS癥狀及體征,血皮質(zhì)醇、ACTH升高明顯,皮質(zhì)醇喪失晝夜分泌節(jié)律,不能被抑制小劑量地塞米松,但大劑量地塞米松能被抑制,考慮診斷為庫(kù)欣病。PET/CT檢查結(jié)果提示垂體微腺瘤,未找到其他腫瘤證據(jù),異位ACTH綜合征被排除。庫(kù)欣病首選手術(shù)治療,如垂體腫瘤切除術(shù)、腎上腺腫瘤全切或大部切除術(shù),術(shù)后應(yīng)做垂體直線加速器放療,以降低發(fā)生Nelson綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示,庫(kù)欣病腫瘤的大小和擴(kuò)展程度與手術(shù)的治療效果密切相關(guān),術(shù)前MRI的腺瘤可見度和神經(jīng)外科專業(yè)知識(shí)也對(duì)手術(shù)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響[7]。本病例治療方案為經(jīng)單鼻孔蝶竇入路鞍區(qū)占位性病變切除術(shù)+鞍底重建術(shù)。

    患者術(shù)后上述指標(biāo)暫時(shí)恢復(fù)正常,大部分庫(kù)欣綜合征可經(jīng)手術(shù)治療后完全緩解,然而,病情緩解半年后患者再次出現(xiàn)發(fā)病初期狀態(tài),雖然病情有所改善,但血皮質(zhì)醇濃度再次分泌增加。復(fù)查皮質(zhì)醇,ACTH水平間斷升高,結(jié)合該患者頭暈、乏力等臨床表現(xiàn),且其發(fā)病特點(diǎn)為自發(fā)緩解、反復(fù)發(fā)作,考慮原因:(1)手術(shù)失敗,可考慮雙側(cè)腎上腺切除、垂體直線加速器治療,交代病情,患者拒絕手術(shù),選擇保守治療。阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物有酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯、卡麥角林、奧曲肽、帕瑞肽、米非司酮等。總的來(lái)說(shuō),庫(kù)欣病的藥物治療大概分為以下3類:a.作用于垂體的神經(jīng)遞質(zhì)類藥物如帕瑞肽;b.作用于腎上腺抑制皮質(zhì)醇分泌的藥物如酮康唑;c.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑如米非司酮[8]。腎上腺靶向藥物(酮康唑)能抑制腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中依賴細(xì)胞色素P450的酶如17α羥化酶、11β羥化酶和膽固醇側(cè)鏈裂解酶,通過(guò)抑制腎上腺、性腺類固醇合成的多個(gè)步驟,從而抑制腎上腺合成皮質(zhì)醇[9]。雖然療效確切,但不是對(duì)因治療,ACTH腺瘤仍然存在,血ACTH濃度仍是增高的。應(yīng)用酮康唑治療時(shí),應(yīng)及時(shí)復(fù)查血漿皮質(zhì)醇濃度,并使其保持在正常水平,避免出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全;(2)垂體存在另一個(gè)ACTH瘤,間歇分泌ACTH導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高;(3)異位ACTH瘤導(dǎo)致的病情反復(fù),異位ACTH綜合征在臨床診療過(guò)程中容易誤診為庫(kù)欣病,但是PET-CT檢查結(jié)果提示垂體微腺瘤不除外,其他部位未發(fā)現(xiàn)異常;(4)隨訪至2017年復(fù)查皮質(zhì)醇升高,ACTH正常,考慮腎上腺瘤自主間歇性分泌引起的皮質(zhì)醇升高。目前,僅僅考慮這些原因,真正的原因有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。經(jīng)與患者及其家屬溝通,下一步治療方案包括再次行垂體切除術(shù)、行腎上腺切除術(shù)或藥物保守治療,該患者垂體瘤術(shù)后病情仍然反復(fù),且療效不佳是治療的一個(gè)難點(diǎn)。如果垂體存在另一個(gè)ACTH瘤間歇分泌,在行腎上腺切除術(shù)后可能會(huì)因下丘腦-垂體-腎上腺軸負(fù)反饋抑制減弱促使瘤體長(zhǎng)大;而如果腎上腺瘤自主間歇性分泌,則再次行垂體切除術(shù)將收獲甚微[10]。我院在對(duì)患者及其家屬充分告知和交代病情后,患者拒絕二次手術(shù),選擇保守藥物治療?,F(xiàn)患者定期隨訪,病情較前緩解。

    綜上所述,庫(kù)欣病首選經(jīng)蝶垂體腺瘤切除術(shù)治療,該病例是典型的垂體瘤術(shù)后治療效果不佳,病情反復(fù)更增加了治療的難度,這時(shí)靶器官治療不失為一種選擇,即將雙側(cè)腎上腺切除+垂體直線加速器治療。由于該病的復(fù)發(fā)率較高,術(shù)后的定期隨訪至關(guān)重要。

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