金匱腎氣丸治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的臨床療效觀察?

彭曉明，唐 珂，高麗波，張震文，黃生輝

甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是由于受到異乎尋常的威脅性、災(zāi)難性心理創(chuàng)傷，導致延遲出現(xiàn)和長期持續(xù)的精神障礙，是有創(chuàng)傷經(jīng)歷的個體中最常見的精神障礙，包括侵入癥狀、回避癥狀、認知與情緒癥狀、喚醒癥狀等［1］。PTSD發(fā)病具有持續(xù)時間長、易復發(fā)、難治愈的特點，其終生患病率為1.3%～12.2%［2］。而隨著自然災(zāi)害、暴力犯罪、突發(fā)意外事件等的增加，PTSD的發(fā)病率還在逐年增高［3］。PTSD發(fā)病復雜，研究發(fā)現(xiàn)，基因、童年創(chuàng)傷、腦結(jié)構(gòu)和功能改變等因素交互作用與PTSD 發(fā)病密切相關(guān)［4］。下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸是重要的內(nèi)分泌軸，控制機體的應(yīng)激反應(yīng)，在PTSD的病理進程中都發(fā)揮重要作用［5］。

PTSD 的治療方法主要以心理治療和藥物治療為主。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局用于有效治療PTSD 的首選藥物是5-羥色胺再攝取抑制劑［6-7］。中醫(yī)藥對PTSD的相關(guān)研究剛剛起步，但其在治療PTSD 方面已體現(xiàn)出中醫(yī)藥多層次、多靶點的調(diào)節(jié)作用［8］。當前研究［9］表明，多種中藥能夠改善PTSD 模型中動物的異常行為、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)生物學指標。中藥復方拮抗PTSD 的實驗研究結(jié)果表明，調(diào)節(jié)HPA軸是中藥復方拮抗PTSD的作用靶點或關(guān)鍵環(huán)節(jié)［10］。中醫(yī)藥治療PTSD 多從肝、腎論治，體現(xiàn)“補虛瀉實，調(diào)整陰陽”的診治思路及“疏肝健脾，養(yǎng)心益腎”的治療原則。本研究基于“恐傷腎”理論，采用補腎填精、溫補腎陽［11］的治法，觀察金匱腎氣丸治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的作用及可能的作用機制，為臨床治療及進一步從“恐傷腎”理論探討創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2016年4月至2018年10月就診于甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院的100例創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50 例。觀察組中男24 例，女26 例；平均年齡（37.73±10.53）歲；平均病程（14.44±6.94）年。對照組中男23例，女27例；平均年齡（37.22±10.52）歲；平均病程（14.94±7.02）年。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）年齡18～60 歲者；2）符合創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙診斷標準［12］者；3）自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）合并嚴重的肝、腎疾病及心、腦血管原發(fā)性疾病者；2）妊娠或哺乳期婦女；3）有頭部外傷史者；4）有精神活性物質(zhì)接觸史者。

1.4 治療方法兩組均給予鹽酸帕羅西?。ㄉ唐访嘿悩诽?，中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10950043，規(guī)格：20 mg/片）治療，初始劑量每日20 mg，酌情進行加量，最大量不超過每日40 mg，每日早餐時頓服。觀察組在此基礎(chǔ)上，服用金匱腎氣丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準字Z11020147，規(guī)格：每100 粒重20 g）溫開水沖服，5 g/次，每日2次。兩組均連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標兩組患者均在治療前、治療后第4、8周觀察相應(yīng)指標。

1.5.1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙檢查表評分 采用創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙檢查表平民版（PTSD Checklist-Civilian version，PCL-C）評估應(yīng)激障礙，該量表由17項條目組成，評分范圍17～85分［13］。被試者根據(jù)自己在過去的一個月被問題和抱怨打擾程度打分，分5個等級，分別計1、2、3、4、5分，累計各項的分值為總分。

1.5.2 漢密爾頓量表評分 包括漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分。

1.5.3 血漿皮質(zhì)醇、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平 采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（enzyme linked immuno sorbent assay，ELISA）法檢測血漿皮質(zhì)醇、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿皮質(zhì)醇、BDNF水平兩組治療后血漿皮質(zhì)醇、BDNF水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組較對照組升高明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血漿皮質(zhì)醇、BDNF水平比較（）

表1 兩組治療前后血漿皮質(zhì)醇、BDNF水平比較（）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05，#表示與對照組同期比較，P＜0.05

2.2 不良反應(yīng)觀察組治療期間出現(xiàn)口干2 例，惡心2例，厭食2例，手抖1例，失眠1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16%（8/50）。對照組出現(xiàn)口干2例，惡心3例，頭痛2例，乏力1例，體位性低血壓1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為18%（9/50）。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 PCL-C 評分兩組治療第4、8 周未PCL-C 各因子評分均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后各維度積分及總分明顯低于同時間點對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PCL-C各因子評分比較（） 分

表2 兩組治療前后PCL-C各因子評分比較（） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組同期比較，P＜0.05

2.4 HAMD 評分兩組治療第4、8 周未HAMD 各因子評分均較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組焦慮/軀體化、認知障礙、睡眠障礙、絕望感評分及總分均低于同時間點對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后HAMD各因子評分比較（） 分

表3 兩組治療前后HAMD各因子評分比較（） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05，△表示與對照組同期比較，P＜0.05

2.5 HAMA 評分兩組治療第4、8 周未HAMA 各因子評分均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后HAMA 軀體性焦慮、精神性焦慮各因子評分均低于同時間點對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后HAMA各因子評分比較（） 分

表4 兩組治療前后HAMA各因子評分比較（） 分

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組同期比較，P＜0.05

3 討論

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)生于嚴重的創(chuàng)傷性事件后，情志刺激，是其發(fā)病重要原因?！翱謧I”是中醫(yī)七情內(nèi)傷的經(jīng)典論述之一，而“腎藏精生髓通于腦”“腎在志為恐”“恐則氣下”等中醫(yī)經(jīng)典論述，為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙從腎論治奠定了理論依據(jù)［14］。恐傷腎，腎精、髓海不足，腦神失養(yǎng)，神識失常，表現(xiàn)為恐懼、絕望、焦慮、抑郁等。《素問·生氣通天論篇》曰：“陰者藏精而起亟也”，所謂“起亟”即起而應(yīng)付緊急或急切的需要，相當于應(yīng)變、應(yīng)激的功能［15］。金匱腎氣丸出自《金匱要略》［16］，乃漢代醫(yī)家張仲景所創(chuàng)名方，具有填精益髓、溫補腎陽功能［17］。使用金匱腎氣丸可以治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，已有研究表明，Ntf3 基因的高甲基化狀態(tài)可能是孕鼠PTSD 胎損的表觀遺傳學機制，也是金匱腎氣丸補腎干預PTSD起效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［18］。

研究［19］表明，抑郁障礙和焦慮障礙在PTSD 人群中有很高的發(fā)生率，且PTSD 伴抑郁、焦慮會導致PTSD 的療效更差。有研究［20］發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯具有預防PTSD 模型大鼠焦慮樣行為，具有增強大鼠應(yīng)激適應(yīng)能力的作用。本研究表明，治療后兩組HAMA、HAMD 總評分呈下降趨勢，而且觀察組第4、8 周末總評分均明顯低于對照組。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組PCL-C 總評分得分均呈下降趨勢，說明兩組治療方法都能減輕PTSD 的臨床癥狀，而且，觀察組治療后各指標得分均低于對照組。提示金匱腎氣丸聯(lián)合帕羅西汀臨床療效優(yōu)于單用帕羅西汀治療，對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙臨床癥狀有較好的改善作用。研究表明，紅景天苷對PTSD大鼠的探究行為、焦慮狀態(tài)及學習記憶能力均有一定程度的改善作用［21］。本臨床研究提示，觀察組治療第4、8 周末HAMD 焦慮/軀體化、認知障礙、睡眠障礙、絕望感低于同時間點對照組，提示金匱腎氣丸聯(lián)合帕羅西汀對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者認知、睡眠等臨床癥狀有較好的改善作用。

PTSD 的發(fā)病及表現(xiàn)出的精神癥狀如記憶減退、恐懼增強等，都與HPA 軸調(diào)節(jié)功能的改變有著密切關(guān)系［22］。皮質(zhì)醇是HPA 軸分泌的一種糖皮質(zhì)激素，也是反映HPA 軸功能的重要生物指標。研究表明，PTSD伴有HPA軸功能活性異常，表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌不足［23］。絕經(jīng)后女性長期服用雌二醇可以降低急性應(yīng)激狀態(tài)下的皮質(zhì)醇反應(yīng)，從而減少記憶力下降，這提示著藥物可以被用于急性應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控［24］。BDNF 是廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，能影響恐懼記憶的形成、鞏固和消退［25］。BDNF 調(diào)節(jié)神經(jīng)元的應(yīng)激反應(yīng)、體質(zhì)量控制、能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)等過程，由于其在邊緣系統(tǒng)中的定位和表達，參與調(diào)節(jié)恐懼和應(yīng)激反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明BDNF 參與PTSD 的病理生理過程，BDNF基因已被確定為PTSD潛在致病基因的候選基因變體之一。本研究發(fā)現(xiàn)金匱腎氣丸可提高血漿皮質(zhì)醇、BDNF 的含量，二者血清濃度水平的改變可能與金匱腎氣丸影響了HPA 軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇分泌及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)。本研究兩組患者均出現(xiàn)了口干、惡心、乏力、頭痛、手抖等不良反應(yīng)，主要考慮與帕羅西汀的副作用有關(guān)，患者能夠耐受，無明顯嚴重不適反應(yīng)出現(xiàn)，說明金匱腎氣丸聯(lián)合帕羅西汀治療PTSD，安全性較高。

綜上所述，金匱腎氣丸通過調(diào)節(jié)血漿皮質(zhì)醇、BDNF 水平，從而改善PTSD 患者的臨床癥狀，而且安全、無明顯不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)HPA 軸是其可能的作用機制之一。在今后的研究中，我們還將在加大樣本量的同時，從HPA 軸、腦神經(jīng)影像學特征、腦事件相關(guān)電位特征、腸道菌群等角度進一步深入探討金匱腎氣丸對PTSD 的作用，闡釋“恐傷腎”理論在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的可能機制。