重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子與順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效比較

楊紅杰 倉順東 韓倩 程鵬 趙陽 朱慶堯

（河南省人民醫(yī)院腫瘤中心 鄭州450003）

惡性胸腔積液是惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥，多見于肺癌、乳腺癌晚期。大部分患者表現(xiàn)出呼吸困難、胸痛和干咳，不但給患者帶來巨大痛苦，也導(dǎo)致患者無法進(jìn)一步行放、化療或手術(shù)治療[1]。目前臨床治療惡性胸腔積液方案有針對積液穿刺引流、胸腔給藥、胸膜粘連術(shù)等，可最大限度延長患者生存時(shí)期，改善患者生活質(zhì)量。當(dāng)前臨床胸腔灌注多使用順鉑，而有研究表明使用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子行胸腔灌注可局部提高腫瘤壞死因子（TNF）濃度，有效控制惡性胸腔積液復(fù)發(fā)[2]。本研究旨在探討重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子與順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年3 月～2019 年3 月醫(yī)院收治的惡性胸腔積液合并肺癌、乳腺癌患者78例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組39 例。觀察組男 21 例，女 18 例；年齡 37～78 歲，平均年齡（54.38±2.67）歲；其中肺癌24 例，乳腺癌15例；雙側(cè)胸腔積液4 例，單側(cè)胸腔積液35 例。對照組男23 例，女16 例；年齡38～80 歲，平均年齡（55.14±2.89）歲；其中肺癌 26 例，乳腺癌 13 例；雙側(cè)胸腔積液3 例，單側(cè)胸腔積液36 例。兩組患者年齡、惡性腫瘤分型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對比。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》[3]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行胸腔灌注；均簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能異常者；精神疾病者；預(yù)計(jì)生存期＜2 個(gè)月者。

1.3 治療方法 兩組患者在B 超定位點(diǎn)進(jìn)行胸腔穿刺，留置引流管。對照組將60 mg 順鉑注射液（國藥準(zhǔn)字H20183341）用50 ml 生理鹽水稀釋后注入胸腔，配合使用利尿、鎮(zhèn)痛、止吐藥物。觀察組將注射液重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（國藥準(zhǔn)字S20040048）200 萬U 與20 ml 生理鹽水混合后經(jīng)引流管注入胸腔。兩組在注入藥物完成后，夾閉引流管，指導(dǎo)患者變換體位，使藥物均勻擴(kuò)散，夾閉引流管48 h 后開放引流管，若24 h 引流量＞100 ml，則3 d 后再次給藥。兩組均治療2 周，每組給藥次數(shù)不超過3 次。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效[4]：完全緩解為胸腔積液完全消失，持續(xù)時(shí)間＞4 周；部分緩解為胸腔積液減少≥50%，持續(xù)時(shí)間＞4 周；無效為胸腔積液減少＜50%，4 周后仍需抽液治療。治療總有效率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量：治療前后采用Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分標(biāo)準(zhǔn)[5]評估患者健康狀況，滿分100 分，評分與健康狀況成正比。根據(jù)評分劃分出3 個(gè)等級，改善：治療后KPS 評分增加＞10 分；穩(wěn)定：治療后KPS 評分增減均＜10 分；下降：治療后KPS 評分減少＞10分。改善率＝（改善例數(shù)+ 穩(wěn)定例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。（3）不良反應(yīng)：每周檢查2 次血常規(guī)，治療前后均檢查心、肝、腎功能，統(tǒng)計(jì)發(fā)熱、胃腸反應(yīng)、胸痛、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組患者生存質(zhì)量對比 觀察組生存質(zhì)量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量對比[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 觀察組出現(xiàn)發(fā)熱 4 例，胃腸反應(yīng)4 例，胸痛 6 例，骨髓抑制 2 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為41.03%（16/39），對照組出現(xiàn)發(fā)熱10 例，胃腸反應(yīng)6 例，胸痛12 例，骨髓抑制4 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為82.05%（32/39）。兩組對比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.867，P=0.000）。

3 討論

惡性胸腔積液在癌癥晚期發(fā)病率高達(dá)24%～42%。研究表明，當(dāng)出現(xiàn)惡性胸腔積液時(shí)，往往意味腫瘤已從局部擴(kuò)散，患者已錯(cuò)過手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)[6]。因胸腔積液較多，形成速度快，壓迫肺臟，導(dǎo)致患者呼吸困難。此外，大量的胸腔積液可引起壁層胸膜牽張，患者出現(xiàn)持續(xù)性胸痛，同時(shí)胸腔積液壓迫支氣管壁，引起患者長期咳嗽。因此，惡性胸腔積液成為臨床研究的重要課題，但因重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子灌注治療缺乏規(guī)范，且大樣本的長期性研究較少，導(dǎo)致該治療方案爭議較大[7]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組治療總有效率較高，生存質(zhì)量改善率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，表明重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療惡性胸腔積液有利于減少復(fù)發(fā)，提高患者健康狀況，且安全性較高。順鉑是常見的金屬鉑類絡(luò)合物，其中的鉑原子溶解后，在機(jī)體內(nèi)無須載體，即可與DNA 鏈交叉連接，破壞癌細(xì)胞DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，顯示出細(xì)胞毒作用。順鉑胸腔灌注可以提升腫瘤附近的藥物濃度，從而抑制RNA 和蛋白質(zhì)的合成[8]。但順鉑的副作用較大，對腎臟具有一定毒性，短期內(nèi)連續(xù)用藥可導(dǎo)致不可逆的腎功能損傷，引發(fā)尿毒癥。另外順鉑也可引起消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括惡心、食欲不振。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子是由天然TNF-α 進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到的衍生物，對腫瘤細(xì)胞具有高度的選擇性，可特異性地直接殺死腫瘤細(xì)胞，或其受體調(diào)整與細(xì)胞基因的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞死亡[9]。超過一定濃度的重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子可以抑制血管上皮組織，引起腫瘤血管出血性壞死，但不傷害正常血管。此外，重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性及刺激T 細(xì)胞，增強(qiáng)自身免疫功能的作用[10]。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對人體的毒性較低，常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、骨肌肉疼痛等，對人體危害性較低。而使用胸腔灌注的方式給予藥物，有利于藥物充分與胸腔壁、壁層胸膜接觸，提高殺死癌細(xì)胞的效率。在每次用藥前均需要檢查患者的肝腎功能，若出現(xiàn)異常則立即停止用藥。并且時(shí)刻關(guān)注胸水生成的速度，若引流量＜20 ml/24 h 時(shí)即可停止用藥。

綜上所述，對惡性胸腔積液患者，胸腔灌注給予重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子療效高于順鉑，能夠有效提升患者的生存質(zhì)量，且并發(fā)癥較少。