低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合多指標(biāo)監(jiān)測在成人靜脈－動(dòng)脈體外膜氧合抗凝管理中的并發(fā)癥分析

熊 鷹，魏新廣，韓云飛，劉 燕

體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygena?tion，ECMO）已成功地應(yīng)用于常規(guī)治療失敗的心肺功能障礙的危重患者。 目前，最廣泛應(yīng)用的抗凝策略是體外生命支持組織（Extrcorporeal Life Support Organization， ELSO）推薦的系統(tǒng)性抗凝聯(lián)合肝素使用，盡管在監(jiān)測策略方面取得了部分技術(shù)進(jìn)步，但與使用相關(guān)的并發(fā)癥在過去幾年中沒有減少［1］。 傳統(tǒng)高抗凝強(qiáng)度已被證實(shí)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)［2－4］。 相反，低劑量肝素的方案則降低了出血事件發(fā)生率［5－9］，但是否對(duì)血栓形成等其他并發(fā)癥的發(fā)生有明確改善，目前國內(nèi)外缺乏相關(guān)研究。 本研究旨在探討低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合多指標(biāo)監(jiān)測在成人靜脈－動(dòng)脈（veno－artery， V－A） ECMO 抗凝管理中的并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取武漢市亞洲心臟病醫(yī)院2011年2 月至2020 年10 月收治的所有使用V－A ECMO成人患者113 例，年齡范圍18 ～81 歲，其中男性77名，女性36 名，進(jìn)行回顧性研究。 根據(jù)抗凝策略不同分為傳統(tǒng)高強(qiáng)度組（n ＝53）和低強(qiáng)度組（n ＝60）。記錄患者在ECMO 期間發(fā)生的并發(fā)癥情況。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②V－A ECMO；③符合ECMO適應(yīng)證。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈－靜脈（veno－venous， VV）ECMO；②18 歲以下者；③在 V－A ECMO 啟動(dòng)的前24 h 有活動(dòng)性出血者。

1.2 資料收集

1.2.1 患者的基本資料 包括年齡、性別、體重、基礎(chǔ)病史、手術(shù)術(shù)式、ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、ECMO 期間并發(fā)癥、院內(nèi)死亡人數(shù)。

1.2.2 儀器和設(shè)備 采用離心泵式體外循環(huán)機(jī)（Maquet 或 Sorin）；中空纖維氧合器（Sorin），成人體外膜肺套包（Maquet 或Sorin）；膜式氧合器前后壓力監(jiān)測、連續(xù)靜脈氧飽和度監(jiān)測及動(dòng)態(tài)超聲血流量監(jiān)測以及各種管徑動(dòng)靜脈插管套包。

1.2.3 抗凝策略 2011 年 5 月至 2018 年 3 月采用普通肝素抗凝，采用活化凝血時(shí)間（actived clotting time， ACT）監(jiān)測肝素抗凝，維持 ACT 目標(biāo)為 180 ～220 s。 2018 年 3 月開始至今采用 ECMO“凝血五項(xiàng)”［凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）、部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、抗 Xa 因子、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D－二聚體］監(jiān)測抗凝，維持 ACT 目標(biāo)值 140 ～180 s，APTT 40～50 s，抗 Xa 因子 0 ～0.3 IU／ml，F(xiàn)IB、D－二聚體、PT 無明確目標(biāo)值，其測定用以指導(dǎo)血小板、新鮮冰凍血漿、FIB 和抗纖溶藥物的使用，對(duì)抗凝起輔助指導(dǎo)作用；當(dāng)APTT 較低時(shí)，D－二聚體測量值較低且無升高趨勢(shì)則繼續(xù)當(dāng)前抗凝，若D－二聚體持續(xù)升高則需要提高抗凝強(qiáng)度。 PT 是外源性凝血途徑的共同監(jiān)測指標(biāo)，可用來指導(dǎo)新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物或冷沉淀的使用。 接受ECMO 的患者在外周插管前按照ELSO 指南予以肝素50 ～100 U／kg，隨后在ECMO 期間傳統(tǒng)高強(qiáng)度組患者根據(jù)EL?SO 抗凝策略予以 20 ～50 U／（kg·h）肝素量持續(xù)輸注，在低強(qiáng)度組病患根據(jù)凝血五項(xiàng)查血結(jié)果予以1～10 U／（kg·h）肝素量持續(xù)輸注。 患者在 ICU 由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)監(jiān)測，每天對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn) ICU 護(hù)理每 2 ～4 h 測量一次 ACT 和 APTT，如果肝素劑量調(diào)整或情況需要更頻繁地變動(dòng)，則更頻繁地測量。 如果APTT 超出范圍，則根據(jù)方案改變肝素的輸注速度。 對(duì)于有明顯出血的患者，如果保守止血措施失敗，則停用肝素。 調(diào)整 ECMO 血流量，維持平均動(dòng)脈壓＞65 mmHg，混合靜脈血氧飽和度維持在70%左右。 維持血小板＞50×109／L，以防發(fā)生出血。 維持血紅蛋白＞100 g／L、紅細(xì)胞壓積（hematocrit， HCT）＞0.30。 每日檢測血?dú)夥治?、血常?guī)、肝功能、腎功能、胸部X 片、床旁心臟超聲等檢查，常規(guī)記錄患者生命體征，如平均動(dòng)脈壓、尿量、中心靜脈壓等。

1.2.4 并發(fā)癥 本研究觀察的并發(fā)癥包括出血相關(guān)并發(fā)癥、血栓相關(guān)并發(fā)癥、腎功能損傷、神經(jīng)功能障礙、遠(yuǎn)端肢體缺血、感染等并發(fā)癥。 其中出血相關(guān)并發(fā)癥定義為臨床記錄的顯著出血事件，包括出血需要手術(shù)處理或24 h 內(nèi)輸血2 次及以上或24 h 內(nèi)血紅蛋白下降＞20 g／L［10］。 血栓相關(guān)并發(fā)癥包括下肢血栓形成、心內(nèi)血栓和肺栓塞，所有其他血栓性并發(fā)癥均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，即使不需要干預(yù)也包括在內(nèi)。遠(yuǎn)端肢體缺血定義為無脈搏、蒼白和壞疽或骨筋膜室綜合征［11］。 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥定義為有腦出血、腦卒中或癲癇發(fā)作、深昏迷［12］。 腎功能損傷定義為需要腎臟替代治療或血肌酐＞132 mmol／L［13］。 感染定義為膿毒癥或疑似膿毒癥需要使用抗生素控制（在 ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)中血培養(yǎng)或痰培養(yǎng)證明）［13－14］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。 檢驗(yàn)前對(duì)所有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合者進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；反之則使用Mann－Whitney 檢驗(yàn)，其結(jié)果使用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［Q（Q1，Q3）］表示；計(jì)數(shù)資料結(jié)果以例數(shù)百分比［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)＜5，或總頻數(shù)＜40 時(shí)，采用連續(xù)校正檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、ECMO 轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間以及ECMO 應(yīng)用原因方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 與高強(qiáng)度抗凝治療組相比，低強(qiáng)度組的每日平均 APTT 值更低（P＜0.01）。 詳見表 1。

表1 患者基線資料

2.2 并發(fā)癥詳情 本研究所納入的113 名患者中，共76 名患者發(fā)生各類并發(fā)癥。 其中最常見的并發(fā)癥為腎功能損傷（50%），其次為出血（41%）和感染（25%）。 低強(qiáng)度組在總體并發(fā)癥以及獨(dú)立并發(fā)癥方面，發(fā)生比例與高強(qiáng)度組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 出血患者中，手術(shù)部位出血25 例（22%）、穿刺部位出血7 例（6%）、消化道出血9 例（8%）及其他部位出血5 例（4%），組間比較無明顯差異。 詳見表2。

表2 患者并發(fā)癥詳情［n（%）］

3 討 論

ECMO 作為一種體外循環(huán)發(fā)展而來的生命支持技術(shù)，可以為常規(guī)治療失敗的心臟衰竭、呼吸衰竭及其他危重癥患者提供生命支持。 但目前依然存在技術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥多、專業(yè)性強(qiáng)等亟待解決的問題。ECMO 相關(guān)并發(fā)癥包括：出血和血栓、感染、神經(jīng)并發(fā)癥、肢體缺血以及腎損傷等。 目前，低強(qiáng)度抗凝作為嘗試解決出血等多種并發(fā)癥的新方案，已在國內(nèi)外逐漸應(yīng)用于臨床。 Aubron 等［15］最近報(bào)道了 42 例患者在接受V－V 或V－A ECMO 治療同時(shí)給予低劑量肝素治療（期間常中斷抗凝治療）后，獲得了69%的極好生存率。 最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了兩組ECMO 患者接受兩種不同 APTT 靶點(diǎn)（50 ～70 s vs. ＜45 s） 普通肝素抗凝的患者［16］，其結(jié)果提示兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率、輸血需求或血栓并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，與本研究的結(jié)論一致。 同時(shí)，有越來越多的未使用或使用少量肝素的案例報(bào)道［17－18］。

出血和血栓形成是ECMO 最常見且最重要的并發(fā)癥。 已有文獻(xiàn)報(bào)道，約27%～60%的成年患者接受ECMO 治療過程中發(fā)生各種出血［19］。 各研究報(bào)道的出血發(fā)生率相差顯著可能與出血的定義不同有關(guān)。出血是導(dǎo)致不良預(yù)后的重要因素，以ECMO 插管部位或手術(shù)切口較常見，也可出現(xiàn)身體其他部位出血，如消化道、肺、腹膜后、心包等部位。 本研究中最主要的出血來源于手術(shù)部位出血、其次為ECMO 插管點(diǎn)及消化道出血，這與之前的研究一致［2］，相比于高強(qiáng)度組，低強(qiáng)度組出血并發(fā)癥有減少的趨勢(shì)（37%vs. 45%，P＝0.352），這與之前的報(bào)道結(jié)果相似［10］，可能需要更大規(guī)模的研究來得出不同抗凝強(qiáng)度間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 出血的原因可能與凝血功能異常、抗凝過度、ECMO 運(yùn)行中凝血因子和血小板消耗減少、血小板功能降低、肝素誘導(dǎo)的血小板減少等有關(guān)［20－22］。 一項(xiàng)對(duì)成人 ECMO 出血事件危險(xiǎn)因素預(yù)測研究提示，出血前較高的APTT 是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示更好地控制APTT（通過更好地控制凝血功能或抗凝）可能改善患者的預(yù)后［2］。 因此在ECMO 前評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體化肝素治療、精細(xì)化抗凝管理、密切監(jiān)測凝血功能是有效的預(yù)防出血措施。 ECMO 患者也有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，其尸檢的發(fā)生率遠(yuǎn)高于臨床［23］，部分原因是血液與人工膜和 ECMO 回路接觸，導(dǎo)致凝血激活［24］。 Cheng 等［19］對(duì)1 866 例成人V－A ECMO 應(yīng)用的報(bào)道中提示，動(dòng)脈血栓的發(fā)生率為4.2%～19%，靜脈血栓的發(fā)生率為1.1%～17%，心內(nèi)血栓的發(fā)生率為 0.8%～6.3%。本研究中總共發(fā)生20 例（18%）血栓事件，其中最常見的為深靜脈血栓形成（59%）。 應(yīng)用低強(qiáng)度抗凝策略，理論上存在增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，但本研究結(jié)果提示，低抗凝組患者的血栓發(fā)生率與傳統(tǒng)抗凝組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 目前廣泛采用肝素抗凝預(yù)防血栓形成，肝素涂抹管路技術(shù)、生物相容性管路及離心泵的使用可以減少血栓的發(fā)生，但仍無法避免血栓形成［25］。 有效的抗凝是預(yù)防血栓形成的必要條件，但目前還沒有普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)用于V－A ECMO 患者。大多數(shù)中心傾向于將 APTT 水平提高 1.5 ～ 2 倍［26］，但其他指南由于出血的風(fēng)險(xiǎn)建議預(yù)防性抗凝［27］。合理的抗凝方案及抗凝監(jiān)測可能有助于減少出血與血栓的發(fā)生，但目前為止沒有一個(gè)公認(rèn)的方案。 本中心的經(jīng)驗(yàn)是聯(lián)合多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測抗凝，維持APTT 目標(biāo)值40～50 s，對(duì)于有出血傾向的患者這一值可以更低。

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在成人V－A ECMO 中比較常見，發(fā)生率約為 9.9% ～ 17.7%［18］，且與死亡率正相關(guān)［28］。 在本研究中，兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)病率盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但出現(xiàn)并發(fā)癥者均有較高的死亡率（89%），故應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視，盡早預(yù)防及干預(yù)。 腎功能損傷同樣是ECMO 的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率約為 35.5% ～ 74.0%［19］，機(jī)制可能與患者原發(fā)病、ECMO 運(yùn)行中的溶血相關(guān)。 急性腎功能衰竭（acute renal failure， ARF）的發(fā)生與進(jìn)展可導(dǎo)致接受ECMO 治療的患者住院期間死亡率增加［29］。 故在危重患者中成功預(yù)防ARF 仍然具有挑戰(zhàn)性，持續(xù)腎臟替代治療是首選的治療方式。 對(duì)于遠(yuǎn)端肢體缺血而言，低強(qiáng)度組與傳統(tǒng)抗凝組患者遠(yuǎn)端肢體缺血發(fā)生率分別為 13%和 17%（P＞0.05），與之前報(bào)道相似［19］。 放置遠(yuǎn)端肢體灌注管是較為有效的預(yù)防手段。 感染的發(fā)生與患者基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式及ECMO轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)長以及侵入性的操作有關(guān)。 有研究表明，VA ECMO 模式下更容易發(fā)生感染［30］。 本研究中總的感染發(fā)生率為28%，兩個(gè)抗凝組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 本中心的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)于懷疑有感染的患者盡可能早的行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)明確病原菌，在藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下使用抗生素。 不建議為預(yù)防感染做監(jiān)測培養(yǎng)，因?yàn)槿狈χС制涫褂玫淖C據(jù)，而且不太可能具有成本效益［31］

盡管本研究提示應(yīng)用低強(qiáng)度抗凝策略并未減少接受V－A ECMO 患者并發(fā)癥的發(fā)生率，但并不意味著該策略不具有臨床意義，原因有二。 其一，低強(qiáng)度抗凝與高強(qiáng)度抗凝策略屬于天平兩端，對(duì)應(yīng)著血栓－出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡，低強(qiáng)度抗凝在出血和血栓發(fā)生事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但其出血發(fā)生率有減少趨勢(shì)，這屬于潛在獲益；其二，低強(qiáng)度抗凝的最佳參數(shù)范圍尚不明確（本中心目前的抗凝策略為ACT 140 ～180 s、APTT 40～50 s），故本研究僅能提示在成人V－A EC?MO 低強(qiáng)度抗凝的策略下，未能改善并發(fā)癥的發(fā)生情況，同時(shí)從側(cè)面亦提示該策略的應(yīng)用相對(duì)安全。

4 結(jié) 論

ECMO 的抗凝策略一直以來是國內(nèi)外臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。 低強(qiáng)度抗凝目前作為一種嘗試減少出血相關(guān)并發(fā)癥的策略逐漸被應(yīng)用于臨床。 本研究提示采用低抗凝方案或系統(tǒng)性抗凝方案在接受V－A ECMO 治療的患者中，出血、血栓、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、腎功能損傷、感染以及遠(yuǎn)端肢體缺血發(fā)生率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 提示低強(qiáng)度抗凝方案在V－A ECMO應(yīng)用上，可能是一種安全可靠的抗凝策略。 更為精準(zhǔn)、獲益更高的低強(qiáng)度抗凝策略尚待進(jìn)一步研究。