血管加壓素與重癥患者預后的相關性研究

李艷秀，朱恩澤，周春雷，劉 云，左祥榮，李京杭，曹 權

（1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院a.重癥醫(yī)學科；b.心臟大血管外科，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心，江蘇 南京 210028；3.南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210029）

在重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）約有1/3的患者合并循環(huán)衰竭，導致重癥患者死亡率明顯增加[1]。如何維持足夠的平均動脈壓以保障主要器官的有效灌注是搶救休克患者最主要的措施。在充分的液體復蘇后，血管升壓藥物通常用于維持目標平均動脈壓。兒茶酚胺類藥物如去甲腎上腺素，是目前使用最廣泛的一線升壓藥物[2]。然而高劑量兒茶酚胺藥物可能與較高的并發(fā)癥風險有關，包括心肌缺血、心功能下降、心律失常、組織耗氧量增加和肺動脈高壓等[3]。血管加壓素相對缺乏在休克患者中較常見，一些臨床研究也報道了早期合并使用血管加壓素可減少去甲腎上腺素的劑量，并縮短平均動脈壓達到目標的時間[4]。但目前關于血管加壓素對重癥患者預后的影響仍未達成共識。本研究旨在探討血管加壓素的使用對重癥患者預后的影響。

對象與方法

一、研究對象

重癥醫(yī)學信息監(jiān)護數(shù)據(jù)集Ⅲ（Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅲ，MIMIC-Ⅲ）包含了美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）5萬多例重癥患者去隱私化的醫(yī)療信息，包含了患者的人口學資料、診斷代碼、生命體征、實驗室檢查結果、醫(yī)療干預信息和生存信息等。本研究所有數(shù)據(jù)均來源于MIMIC-Ⅲ，使用傾向性評分匹配法對是否使用血管加壓素治療的2組患者的基本變量進行匹配。

二、研究方法

MIMIC-Ⅲ樣本量大，數(shù)據(jù)全面、可靠,且經(jīng)過嚴格的去隱私處理[5]。利用PostgreSQL 9.6軟件對所有重癥患者信息進行提取，包括年齡，入院時間，死亡時間，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI），合并癥（高血壓、糖尿病、慢性肺心病、慢性心功能不全、慢性腎功能不全），實驗室檢查（白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、膽紅素、血糖），血氣分析數(shù)據(jù)（碳酸氫鹽、陰離子間隙、乳酸），序貫器官衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）及全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評分。結局指標為患者的住院時間、住ICU時間、院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及長期死亡率。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理和分析。連續(xù)性資料以±s表示，2組間比較使用Mann-Whitney檢驗；二分類資料以頻數(shù)和百分比表示，2組間比較使用χ2檢驗。采用COX回歸及傾向性評分匹配2種方法檢驗血管加壓素與結局指標的相關性。COX多因素回歸分析評估血管加壓素的使用與患者死亡的相關風險，并校正年齡、BMI、合并癥、實驗室檢查、血氣分析數(shù)據(jù)、SOFA評分及SIRS評分等變量，結果以風險比（hazard ratio,HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。傾向性匹配法對2組患者的基本變量進行1∶1匹配，匹配容差為0.02，對匹配后的2組結局變量的差異依據(jù)變量類型選擇χ2檢驗或Mann-Whitney檢驗進行比較。使用Logistics回歸對使用血管加壓素的相關因素進行評估，結果以優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、2組間基本變量比較

共提取了57 785例重癥患者的基本信息及臨床資料，其中有2 171例患者使用血管加壓素。共有1 168對患者納入匹配后的模型。匹配后2組間的性別、年齡、BMI等基本變量差異無統(tǒng)計學意義。匹配前與未使用血管加壓素的患者相比，使用血管加壓素的患者年齡較大，男性比例較高，BMI、白細胞計數(shù)、膽紅素水平、乳酸、陰離子間隙、血糖、SOFA評分及SIRS評分較高，糖尿病、慢性心功能不全、慢性腎功能不全發(fā)病率較高，連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）率及機械通氣率較高（均P＜0.05），碳酸氫鹽、血紅蛋白、血小板計數(shù)及高血壓發(fā)病率較低（均P＜0.05）。使用血管加壓素患者的院內(nèi)死亡率（8.2%比58.2%）、30 d死亡率（9.9%比55.3%）、1年死亡率（17.4%比64.3%）、長期死亡率（25.6%比68.4%）、住院時間[（10.1±12.3）d比（16.0±16.4）d]及住ICU時間[（4.7±9.5）d比（11.1±12.6）d]均明顯高于未使用血管加壓素的患者（均P＜0.05）（見表1）。

二、血管加壓素與重癥患者預后的相關性

匹配后結果顯示，使用血管加壓素患者的院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率、長期死亡率、住院時間及住ICU時間均明顯高于未使用血管加壓素的患者（見表1）。COX多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、BMI、合并癥（高血壓、糖尿病、慢性肺心病、慢性心功能不全、慢性腎功能不全）、實驗室檢查（白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、膽紅素、血糖）、血氣分析（碳酸氫鹽、陰離子間隙、乳酸）、SOFA評分及SIRS評分后，血管加壓素的使用是院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及長期死亡率增加的獨立危險因素（均P＜0.001）此外，年齡、乳酸、SOFA評分及SIRS評分的增加和機械通氣的使用均與院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及長期死亡率增加獨立相關，而BMI和血紅蛋白的增加與死亡率下降獨立相關（均P＜0.01）；慢性肺心病是30 d死亡率、1年死亡率以及長期死亡率增加的獨立危險因素（均P＜0.05）；慢性心功能不全和CRRT為1年死亡率及長期死亡率增加的獨立危險因素（均P＜0.05）；高血壓與長期死亡率增加獨立相關（P＜0.05）（見表2～5）。

表1 兩組間基本特征及傾向性匹配后基本特征比較[±s/n(%)]

變量 傾向性匹配前 P 傾向性匹配后 P非血管加壓素(n=55 614)血管加壓素(n=2 171) 非血管加壓素(n=1 168)血管加壓素(n=1 168)人口學資料年齡(歲) 64.2±57.8 71.2±43.8 ＜0.001 71.2±43.8 70.7±41.6 0.721年齡＞60歲[n(%)] 29 321(52.7) 1 409(64.9) ＜0.001 765(65.5) 774(66.3) 0.720男性[n(%)] 31 018(55.8) 1 280(59.0) 0.002 691(59.2) 709(60.7) 0.467 BMI(kg/m2) 25.6±9.9 28.9±7.8 ＜0.001 29.1±7.8 28.9±8.1 0.104 BMI≥28 kg/m2[n(%)] 9 708(37.4) 715(47.7) ＜0.001 577(49.4) 554(47.4) 0.362實驗室檢查白細胞計數(shù)(×109/L) 13.7±10.4 18.0±16.5 ＜0.001 18.2±20.8 18.2±11.9 0.650陰離子間隙(mmol/L) 15.6±4.6 19.4±6.7 ＜0.001 18.3±6.2 18.3±5.7 0.766碳酸氫鹽(mmol/L) 25.1±4.4 22.6±5.1 ＜0.001 23.8±4.7 23.0±4.8 0.512膽紅素(μmol/L) 2.1±4.2 3.6±6.7 ＜0.001 3.1±2.9 3.1±6.0 0.578血糖(mmol/L) 9.9±5.8 11.9±6.5 ＜0.001 11.8±5.8 11.7±5.8 0.787血紅蛋白(g/L) 125.0±26.0 11.08±21.0 ＜0.001 120.0±20.0 119.0±19.0 0.362乳酸(mmol/L) 2.8±2.2 5.7±4.5 ＜0.001 4.7±4.0 4.8±3.6 0.434血小板計數(shù)(×109/L) 253.4±118.9 227.2±134.4 ＜0.001 239.6±137.8 238.1±133.6 0.991重癥評分SOFA(分) 3.7±2.9 9.2±4.2 ＜0.001 8.5±3.7 8.8±3.6 0.051 SIRS(分) 2.5±1.1 3.3±0.8 ＜0.001 3.3±0.8 3.3±0.8 0.238并發(fā)癥[n(%)]高血壓 26 394(47.5) 1 004(46.2) ＜0.001 568(48.6) 567(48.5) 0.989糖尿病 13 412(24.1) 623(28.7) ＜0.001 345(29.5) 325(27.8) 0.386慢性心功能不全 12 996(23.4) 878(40.4) ＜0.001 502(43.0) 500(42.8) 0.972慢性肺心病 9 612(17.3) 409(18.8) 0.060 242(20.7) 227(19.4) 0.471慢性腎功能不全 7 512(13.5) 447(20.6) ＜0.001 242(20.7) 239(20.5) 0.917 CRRT[n(%)] 461(0.8) 471(21.7) ＜0.001 192(16.4) 214(18.3) 0.252機械通氣[n(%)] 23 238(41.8) 1 972(90.8) ＜0.001 1 073(91.9) 1 105(94.6) 0.060結局指標[n(%)]院內(nèi)死亡率 4 548(8.2) 1 264(58.2) ＜0.001 276(23.6) 577(49.4) ＜0.001 30 d死亡率 5 517(9.9) 1 201(55.3) ＜0.001 264(22.6) 536(45.9) ＜0.001 1年死亡率 9 696(17.4) 1 396(64.3) ＜0.001 381(32.6) 649(55.6) ＜0.001長期死亡率 14 250(25.6) 1 486(68.4) ＜0.001 461(39.5) 707(60.5) ＜0.001住院時間(d) 10.1±12.3 16.0±16.4 ＜0.001 16.0±14.9 18.2±16.8 ＜0.001住ICU時間(d) 4.7±9.5 11.1±12.6 ＜0.001 8.9±10.6 13.1±13.5 ＜0.001

表2 多因素COX回歸分析院內(nèi)死亡的相關危險因素

表3 多因素COX回歸分析30 d死亡的相關危險因素

三、與血管加壓素使用相關的因素

進一步使用Logistics多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，與血管加壓素使用相關的因素有：年齡＞60歲，白細胞、乳酸水平升高，較高的SOFA評分及SIRS評分，合并有慢性心功能不全（見表6）。

表5 多因素COX回歸分析長期死亡的相關危險因素

表6 Logistics多因素回歸分析與使用血管加壓素相關的因素

討 論

低血壓是休克的主要特征，早期積極的液體復蘇如仍不能維持循環(huán)穩(wěn)定，可考慮加用血管活性藥物來提升血壓，從而維持足夠的平均動脈壓水平以確保重要臟器的有效灌注。目前，血管加壓藥去甲腎上腺素已成為臨床上休克患者升壓的首選用藥[2]。然而，對于需使用大劑量升壓藥物維持血壓的嚴重休克患者，單一使用去甲腎上腺素往往達不到理想的升壓效果，并且大劑量去甲腎上腺素的使用可能增加兒茶酚胺類藥物相關并發(fā)癥的發(fā)生風險[3]。2016拯救膿毒癥戰(zhàn)役（surviving sepsis campain，SSC）指南[6]建議當需要大劑量升壓藥物維持血壓時，可以考慮加用血管加壓素以減少去甲腎上腺素的劑量，并縮短平均動脈壓達到目標時間。但是血管加壓素對重癥患者預后的影響目前仍缺乏大樣本臨床研究。本研究基于MIMIC-Ⅲ，對血管加壓素與重癥患者預后的相關性進行大樣本回顧性研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，在COX多因素回歸分析模型中，血管加壓素的使用是院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率以及長期死亡率增加的獨立危險因素。在使用傾向性匹配評分法對基本變量進行匹配后，發(fā)現(xiàn)血管加壓素的使用仍然與重癥患者的院內(nèi)死亡率、30 d死亡率、1年死亡率、長期死亡率、住院時間及住ICU時間升高明顯相關。

目前臨床采用的血管加壓素主要有垂體后葉素及特利加壓素。2012年黃曉英等[7]報道，在一項包含101例感染性休克患者的隨機對照試驗中，去甲腎上腺素聯(lián)合垂體后葉素可減少去甲腎上腺素劑量，同時增加乳酸清除率。王忠和等[8]進行的一項包括80例膿毒癥休克患者的前瞻性對照試驗發(fā)現(xiàn)，在去甲腎上腺素抗休克治療的同時加用小劑量垂體后葉素，可明顯改善感染性休克患者的血流動力學狀態(tài)，并提高乳酸清除率。目前的研究以比較兒茶酚胺聯(lián)合血管加壓素與兒茶酚胺藥物單用對患者預后的影響為主，且多為小樣本研究，因此研究結果代表性不高。盡管聯(lián)用垂體后葉素可能會改善患者預后，但獲益的人群可能僅針對需使用大劑量升壓藥的嚴重休克患者，對于輕中度休克患者使用垂體后葉素能否改善預后目前仍不清楚。近期一項高質(zhì)量薈萃分析對比了血管加壓素與其他升壓藥對感染性休克患者預后的影響。該研究納入4項隨機對照試驗共1 453例研究對象，結果顯示血管加壓素與其他升壓藥相比并未改善患者預后[9]。

在目前的休克相關指南中，血管加壓素并不是首先推薦的升壓藥[10]，僅對于去甲腎上腺素反應較差的患者建議聯(lián)合血管加壓素治療。臨床上對于使用血管加壓素的顧慮主要是其會導致內(nèi)臟缺血的風險。一項關于血管加壓素的薈萃分析顯示，聯(lián)合使用血管加壓素可顯著增加消化道缺血的風險[9]。本研究通過大樣本數(shù)據(jù)探討了血管加壓素對重癥患者預后的影響，發(fā)現(xiàn)血管加壓素的使用與重癥患者死亡率增加及不良預后明顯相關。

本研究對使用血管加壓素治療的相關因素進行了分析，研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲，白細胞、乳酸水平升高，較高的SOFA評分及SIRS評分，合并慢性心功能不全，是重癥患者使用血管加壓素的主要相關因素。這些相關因素提示使用血管加壓素的患者往往年齡較大且多合并多器官功能衰竭，尤其是心功能不全。對于這部分患者去甲腎上腺素或多巴胺用量較大，往往需要聯(lián)合使用血管加壓素以維持足夠的動脈血壓。

綜上所述，本研究利用傾向性評分匹配法及COX多因素回歸進行大樣本回顧性研究，發(fā)現(xiàn)血管加壓素的使用是影響重癥患者預后的獨立危險因素，可明顯增加重癥患者死亡率、CRRT率、機械通氣率及住院時間。對于是否使用血管加壓素臨床上應該謹慎評估。