阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax治療新診斷老年急性髓系白血病的臨床觀察

黃 磊，葉晨靜，吳 超，徐文彬，俞 晴，李軍民，閻 驊,

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.全科醫(yī)學(xué)科；b.血液科，上海 200025）

2018年11月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將去甲基化藥物（hypomethylating agent,HMA）與抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）的選擇性小分子抑制劑venetoclax聯(lián)合應(yīng)用，治療不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療的新診斷老年急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者[1]。阿扎胞苷是一種同時(shí)具有針對(duì)DNA及RNA雙重作用的HMA，近年來(lái)國(guó)外多項(xiàng)臨床研究肯定了其與venetoclax聯(lián)合治療老年AML的有效性及可耐受性[2-3]，但國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床報(bào)道鮮見(jiàn)。本研究旨在臨床觀察阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax治療新診斷初治老年AML的療效及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2018年3月至2020年9月我科收治的新確診老年AML患者14例，中位年齡70（63～76）歲，男性、女性各7例。診斷根據(jù)WHO分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。均不適合標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化療：包括年齡＞75歲，合并嚴(yán)重心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病，中重度慢性腎臟疾病或其他腫瘤治療史等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①之前因血液系統(tǒng)疾病接受過(guò)HMA、venetoclax或化療；②中樞神經(jīng)侵犯；③研究治療前7 d內(nèi)使用過(guò)中高強(qiáng)度細(xì)胞色素P450 3A酶（cytochrome P450 3A,CYP3A）誘導(dǎo)劑或抑制劑。所有患者之前未接受過(guò)AML治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜20×109/L，部分患者治療前應(yīng)用羥基脲以使白細(xì)胞降至這一水平以下是被允許的，盡量避免溶瘤綜合征發(fā)生。以美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行體能評(píng)分。以美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)分層。

二、治療方案

所有初治患者采用阿扎胞苷（德國(guó)Baxter Oncology GmbH,注射劑100 mg/瓶）+venetoclax（愛(ài)爾蘭Abbvie Ireland NL B.V,100 mg/片）方案。第一療程阿扎胞苷75 mg/m2第1～7天（d1～7）皮下注射，venetoclax 100 mg d1、200 mg d2、400 mg d3～28口服，28 d為一療程。同時(shí)予以水化、堿化，防止腫瘤溶解綜合征發(fā)生；其后所有療程，阿扎胞苷同前，venetoclax從d1起即400 mg開(kāi)始口服，療程28 d。為避免溶瘤綜合征發(fā)生，確診時(shí)高白細(xì)胞患者服用羥基脲，使白細(xì)胞降至20×109/L以下后開(kāi)始治療。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

每一療程結(jié)束后予骨髓穿刺涂片，行流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定微小殘留病灶（minimal residual disease,MRD）。根據(jù)國(guó)際工作組的AML反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)療效[5]。主要終點(diǎn)為①?gòu)?fù)合完全緩解率：完全緩解（complete remission,CR）+CR伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)（CR with incomplete blood count recovery，CRi）率；②總反應(yīng)率（overall response rate,ORR）：CR+CRi+部分緩解（partial remission，PR）；③首次到達(dá)反應(yīng)（CR或CRi）時(shí)間、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（duration of response,DOR）：指CR+CRi持續(xù)時(shí)間。次要終點(diǎn)為總生存（overall survival，OS）期及藥物安全性，藥物不良反應(yīng)采用常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.03版進(jìn)行分級(jí)?；颊叱霈F(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，藥物酌情減量，或暫停、或延長(zhǎng)治療間歇期；因各種原因換用其他方案則停止觀察隨訪。隨訪截止日期為2020年12月1日。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，繪制生存曲線。采用Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基本特征

14例 患 者 中ECOG評(píng) 分1～2分 者13例（93%）；繼發(fā)性白血病2例（14%）；按細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分層高?；颊?例（64%），中?；颊?例（21%）。5例（36%）核仁磷蛋白1（nucleophosmin 1,NPM1）基因突變，4例（29%）TP53基因突變，1例（7%）Fms樣酪氨酸激酶3-內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication,FLT3-ITD）基因突變?；€骨髓原始細(xì)胞數(shù)≥30%占多數(shù)，共11例（79%）。4例（29%）治療開(kāi)始前服用過(guò)羥基脲（見(jiàn)表1）。

表1 患者基本特性，療效評(píng)價(jià)及生存情況（n=14）

二、療效評(píng)價(jià)

所有患者中位隨訪時(shí)間為12.5（2.0～24.0）個(gè)月，8例（57%）達(dá)到CR，2例達(dá)到CRi（14%），1例（7%）PR，3例（22%）未緩解。復(fù)合完全緩解率（CR+CRi）為71%，ORR為79%；中位首次到達(dá)反應(yīng)時(shí)間為1.1（1.0～2.1）個(gè)月，中位DOR為16.0個(gè)月[95%CI：4.0～未達(dá)到（not reached，NR）]，中位OS期為14.0個(gè)月（95%CI：2.0～NR）。半年、1年、2年的OS率分別為77%、55%和39%。

在CR+CRi的10例患者中，至少1次達(dá)到MRD＜0.01%者8例（80%），其中位DOR為17.0個(gè)月（95%CI：4.0～NR），中位OS未達(dá)到（95%CI：6.0～NR）。

在細(xì)胞遺傳學(xué)中高危的12例患者中，共8例（67%）獲CR+CRi，中位DOR為9.0個(gè)月（95%CI：2.0～NR）。中位OS期為11.0個(gè)月（95%CI：2.0～NR）。4例TP53基因突變患者中2例（50%）獲CR、2例NR，觀察截止時(shí)CR患者仍未進(jìn)展；中位OS期為11.0個(gè)月（95%CI：2.0～NR）。5例NPM1基因突變患者中4例（80%）獲CR+CRi，中位DOR為17.5個(gè)月（95%CI：7.0～NR），中位OS期未達(dá)到（95%CI：6.0～NR）。1例FLT3-ITD基因突變患者CR持續(xù)7個(gè)月后復(fù)發(fā)、進(jìn)展死亡，OS期為10.0個(gè)月（見(jiàn)表1、圖1）。

三、不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)。所有患者都發(fā)生不同程度的細(xì)胞減少，14例（100%）均發(fā)生3級(jí)以上粒細(xì)胞減少，其他3級(jí)以上不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱6例（43%），血小板減少7例（50%），貧血5例（36%）。2例（14%）出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染。對(duì)于4例緩解后持續(xù)3級(jí)以上細(xì)胞減少患者予適當(dāng)藥物減量、延長(zhǎng)治療間歇期，venetoclax減至200 mg/d或300 mg/d，服用2～3周，每28～42 d為一療程。

血液系統(tǒng)以外不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，有惡心、嘔吐9例（64%），腹瀉1例（7%），便秘2例（14%）；另外乏力9例（64%），2例（14%）出現(xiàn)皮疹，1例（7%）口腔潰瘍。以上非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，均可控、耐受。僅1例發(fā)生溶瘤綜合征，積極治療后可控。

討 論

AML診斷時(shí)的中位年齡為68歲[6]，即半數(shù)以上患者為老年人。老年患者常因高齡體力狀態(tài)差、合并癥多，往往難以耐受高強(qiáng)度化療；且不良生物學(xué)特征多見(jiàn)，早期病死率高，長(zhǎng)期生存率低，整體預(yù)后差。臨床上一直在探求針對(duì)老年患者高效且安全的治療方案。

阿扎胞苷具有良好的調(diào)控白血病細(xì)胞分化作用，促進(jìn)凋亡。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)阿扎胞苷較傳統(tǒng)治療可安全有效地延長(zhǎng)老年AML的總生存時(shí)間[7-9]，但是單藥治療仍面臨反應(yīng)率較低（通常＜30%）、起效較慢等不足，總體生存不夠理想（中位OS期＜1年）。Venetoclax可致AML細(xì)胞快速啟動(dòng)凋亡，在治療AML中具有單藥臨床活性和可耐受的安全性[10]。在體外實(shí)驗(yàn)中，venetoclax與阿扎胞苷顯示了協(xié)同作用[11]；BCL-2蛋白家族中的髓細(xì)胞白血病因子-1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）是AML發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要的抗凋亡蛋白，并可能與venetoclax耐藥相關(guān)，阿扎胞苷可明顯降低細(xì)胞中MCL-1的濃度水平，以上為兩藥聯(lián)合提供了理論依據(jù)[12-13]。

由此，DiNardo等[2-3]先后進(jìn)行了2項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)，顯示阿扎胞苷與venetoclax 400 mg劑量聯(lián)合組初治老年AML，起效快、緩解率高。CR+CRi率可達(dá)73%；在高?；颊咧校珻R+CRi率也超過(guò)了60%；中位OS期超過(guò)1年，療效顯著且安全、耐受性好。本研究中，venetoclax采用前述臨床試驗(yàn)推薦的400 mg/d劑量，聯(lián)合阿扎胞苷治療新診斷的不適合強(qiáng)化療的老年AML患者，其中細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后不佳者占大部分，但總體CR+CRi達(dá)到71%，中位OS期達(dá)到14.0個(gè)月，中位首次到達(dá)反應(yīng)時(shí)間為1.1個(gè)月，即1個(gè)療程就到達(dá)，半年、1年、2年的OS率約分別為77%、55%和39%，與之前DiNardo等[2-3]報(bào)道結(jié)果基本一致，也與近期公布的Viale-A研究[14]相仿，這項(xiàng)國(guó)外Ⅲ期臨床研究證實(shí)對(duì)于初治年齡大（＞75歲）及不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療的AML患者，兩藥聯(lián)合臨床療效顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥，OS期明顯延長(zhǎng)達(dá)到14.7個(gè)月，比對(duì)照組提高了50%，死亡率降低34%，CR+CRi率達(dá)到66.4%，高于對(duì)照組3倍，患者獲得更快及更高比例的深度緩解。而本研究從緩解深度分析，在獲得CR+CRi患者中有80%達(dá)到至少1次MRD＜0.01%，且DOR和OS期有更長(zhǎng)的趨勢(shì)，中位數(shù)分別為17.0個(gè)月和NR。故提示在老年AML患者中，兩藥聯(lián)合治療同樣具有反應(yīng)迅速、緩解率高、生存時(shí)間長(zhǎng)及高比例深度緩解的特點(diǎn)。

因病例數(shù)較少，本研究著重研究了細(xì)胞遺傳學(xué)中高?；颊?，CR+CRi率達(dá)到67%，中位DOR和中位OS期分別為9.0個(gè)月和11.0個(gè)月，介于DiNardo等[3]研究的中危組與高危組之間，結(jié)果相仿，證實(shí)中高?；颊咭部梢栽趦伤幝?lián)合治療中獲得較滿(mǎn)意的療效。TP53基因突變往往提示AML患者預(yù)后不良，國(guó)外研究顯示兩藥聯(lián)合在這類(lèi)患者中反應(yīng)率最低、生存時(shí)間最短。本研究TP53基因突變病例數(shù)少，但也顯示出一定的獲益；而本研究中NPM1基因突變患者兩藥聯(lián)合顯示出很好療效，也與國(guó)外研究相似，具有高反應(yīng)率、持續(xù)緩解及OS期延長(zhǎng)，預(yù)后較好。以上也提示了老年AML患者分子分型與療效反應(yīng)的相關(guān)性。

藥物安全性方面，所有患者都發(fā)生血液系統(tǒng)不同程度的細(xì)胞減少，其中3級(jí)以上粒細(xì)胞減少如預(yù)期全部出現(xiàn)，另外還有不同比例的血小板減少、粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、貧血等，可能與傳統(tǒng)化療一樣會(huì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞減少這一過(guò)程，一般不予藥物調(diào)整；若緩解后持續(xù)細(xì)胞減少，則首先考慮venetoclax為主的不良反應(yīng)，因?yàn)樵谥皏enetoclax單藥治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中已報(bào)道較高比例的粒細(xì)胞減少發(fā)生率[15]。故本研究4例緩解后仍持續(xù)3級(jí)以上細(xì)胞減少患者，參考國(guó)外文獻(xiàn)，采用venetoclax減量、延長(zhǎng)治療間歇期的策略，至觀察截點(diǎn)其中3例持續(xù)緩解，1例復(fù)發(fā)進(jìn)展。非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，多可控可耐受。溶瘤反應(yīng)少見(jiàn)，只有1例患者發(fā)生且可控?？傮w來(lái)看，兩藥聯(lián)合方案對(duì)于老年AML患者安全、低毒、耐受性良好。

綜上所述，本研究臨床實(shí)踐認(rèn)為阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax應(yīng)用于新診斷老年AML患者療效肯定，安全可耐受，尤其對(duì)于不適合強(qiáng)化療的老年患者，該方案有一定的優(yōu)勢(shì)。在今后的工作中，將擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步探索藥物的治療以及獲得CR后的維持治療，為中國(guó)老年白血病人群的整體治療提供合適的選擇。