中醫(yī)藥干預(yù)緊密連接治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展

吉麗 王垂杰 劉林

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎是局限于黏膜和黏膜下層的腸道非特異性炎癥，腸上皮細胞和細胞間連接構(gòu)成了動態(tài)的物理屏障，將黏膜組織與腔內(nèi)共生細菌、病原體和飲食抗原隔開。腸上皮屏障滲漏被認為是潰瘍性結(jié)腸炎的重要發(fā)病機制，而緊密連接功能異常是造成滲漏的主要原因。通過對緊密連接在潰瘍性結(jié)腸炎疾病進展中所起作用以及中藥活性成分、中藥復(fù)方對緊密連接的基礎(chǔ)研究和臨床研究加以整理，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能使緊密連接蛋白Claudin-2表達下調(diào)，使Claudin-1、Occludin、ZO-1、ZO-2表達上調(diào)，恢復(fù)腸黏膜屏障作用，維持腸道環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，減輕潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎;中藥活性成分;中藥復(fù)方;緊密連接;Claudins;Occludin;ZOs

中圖分類號：R516.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2021）05-0078-05

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是病因未明、發(fā)病機制不清的局限于黏膜和黏膜下層的腸道非特異性炎癥[1]，多數(shù)研究認為其發(fā)病是在遺傳易感基因的背景下，受到多種環(huán)境因素刺激（吸煙、飲食、接觸污染和共生腸道微生物群）而發(fā)病[2，3]。普遍認為，腸道微生物的移位造成免疫系統(tǒng)激活是發(fā)病基礎(chǔ)，腸上皮在其中起機械屏障作用，緊密連接則是腸上皮機械屏障中最重要的細胞間連接[4]。緊密連接功能正常，可以有效阻擋抗原的暴露、中斷白細胞募集、可溶介質(zhì)釋放，減輕腸道炎癥。目前，UC發(fā)病的分子機制不斷被揭示，多種新型生物制劑被相繼研發(fā)，給患者治療提供了新選擇，但仍有部分患者存在原發(fā)性無應(yīng)答[5]或繼發(fā)性失應(yīng)答情況[6]，其他藥物（5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等）也存在各種弊端[7]，因此，探索新的治療方法是當前的緊要任務(wù)。中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治為核心思想，在臨床實踐中能夠有效控制患者病情，但其作用機制未被闡明。腸道屏障是維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，本文就近年來中藥活性成分和中藥復(fù)方干預(yù)機械屏障中緊密連接的基礎(chǔ)研究和臨床研究進行總結(jié)和分析，為臨床治療提供更合理的證據(jù)。

1 緊密連接在潰瘍性結(jié)腸炎的作用

緊密連接又稱封閉連接，存在于管腔、腺體和皮膚表面，是上皮細胞側(cè)表面最頂端的連接，有效阻止病原微生物的進入。緊密連接由多種蛋白構(gòu)成，主要包括跨膜蛋白Claudins、Occludin、Tricellulin和胞漿蛋白ZOs[8]。目前，已發(fā)現(xiàn)的Claudins蛋白家族有27個亞型，不同亞型在不同組織內(nèi)和組織間的表達各不相同。受到廣泛研究的是Claudin-1、Claudin-2、Claudin-4蛋白，有研究發(fā)現(xiàn)過表達Claudin-1基因的小鼠患結(jié)腸炎幾率增加，表現(xiàn)為修復(fù)受損和異常增生[9];Claudin-2蛋白在輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸樣本中表達量上調(diào)，并且Claudin-2的升高水平與內(nèi)鏡Geboes評分呈正相關(guān)，因此Claudin-2可以作為疾病治療后評價恢復(fù)程度的指標[10];與Claudin-2成孔蛋白不同，Claudin-4是封孔蛋白，其蛋白和mRNA 水平在潰瘍性結(jié)腸炎活動期患者中表達下調(diào)，當其表達量上調(diào)時可以恢復(fù)腸道屏障功能，減輕炎癥水平[11]。Occludin蛋白和ZO蛋白家族同樣在維持腸道緊密連接中起重要作用，在UC活動期和靜止期患者中Occludin和ZO-1蛋白水平較正?；颊咚浇档?，而在黏膜愈合的靜止期UC患者ZO-1的表達明顯高于無黏膜愈合的UC患者，可見Occludin和ZO-1蛋白在UC中起保護作用[12]。ZO-2與ZO-1同屬胞漿蛋白家族，雖然分子量不同，但在潰瘍性結(jié)腸炎中表現(xiàn)相同[13]。由此可見，跨膜蛋白與胞漿蛋白共同維持腸道屏障的穩(wěn)定，在潰瘍性結(jié)腸炎患者中常表現(xiàn)為多種蛋白表達量同時發(fā)生變化。

2 中藥活性成分對UC緊密連接的干預(yù)

2.1 生物堿類 小檗堿（BBR）又稱黃連素，是中藥黃連、黃柏等清熱解毒藥物中主要的活性成分，因其具有抗炎、降脂和保護心、肝、腎等多種器官的作用[14]，受到學(xué)者的關(guān)注。除外其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的保護作用，BBR與炎癥性腸病的作用機制也得到廣泛研究[15]。李恒等[16]研究結(jié)果表明，BBR可以上調(diào)腸黏膜中緊密連接蛋白的表達，恢復(fù)腸上皮屏障功能，同時BBR還能抑制腸神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌炎性遞質(zhì)、阻斷黏附分子及趨化因子對炎性細胞招募而降低炎性細胞浸潤。結(jié)果表明，BBR通過多種途徑干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)展，有效緩解潰瘍性結(jié)腸炎。

小檗紅堿（BB）是BBR的主要活性代謝產(chǎn)物之一，有研究表明[17]在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中，BB（20 mg/kg）在降低疾病活動評分（DAI）、延長結(jié)腸長度和增加體重方面所產(chǎn)生的治療效果與BBR（50 mg/kg）和陽性對照柳氮磺吡啶（200 mg/kg）相當。BB可明顯改善DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸病理改變并降低組織學(xué)評分。此外，BB通過減輕炎性細胞浸潤并抑制髓過氧化物酶（MPO）和細胞因子（TNF-α，IFN-γ，IL-1β，IL-6，IL-4和IL-10）產(chǎn)生，從而減輕了結(jié)腸炎癥。同時，BB可以顯著上調(diào)小鼠緊密連接蛋白（ZO-1，ZO-2，Occludin）的表達和黏蛋白（MUC-1和MUC-2）的mRNA表達?？梢夿B在改善DSS誘導(dǎo)的UC具有與BBR和陽性對照相似的作用，且劑量低、機理相似。所觀察到的保護作用可能與BB在維持腸黏膜屏障的完整性和減輕腸炎癥有關(guān)。

2.2 黃酮類 柑橘藥用資源（陳皮、青皮、枳實、枳殼等）中存在多種黃酮類化合物，Wei 等[18]基于柑橘中三種黃酮類化合物：柚皮苷、橙皮素和川陳皮素，分析其對三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠保護作用，結(jié)果表明三種成分均能明顯改善體重減輕和結(jié)腸短縮情況，降低DAI，并且顯著上調(diào)Claudin-2蛋白、Occludin蛋白和ZO-1蛋白的表達;同時，利用脂多糖誘導(dǎo)Caco-2和RAW264.7細胞共培養(yǎng)體系檢測對腸上皮細胞損傷的保護作用，研究顯示三種黃酮類化合物均能增加跨上皮電阻，降低腸黏膜通透性，上調(diào)Occludin和ZO-1的表達?？梢钥闯觯制ぼ?、橙皮素和川陳皮素可能通過保護結(jié)腸黏膜層完整性而發(fā)揮對UC的調(diào)節(jié)作用。

馬齒莧是臨床中針對潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸濕熱證的常用中藥，具有清熱利濕、解毒消腫等作用，其主要化學(xué)成分是脂肪酸及其他有機酸、黃酮類、生物堿類化合物。山奈酚是馬齒莧的主要活性成分之一，Yifei等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在腸上皮細胞和腸微血管內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)模型中，山奈酚可以抑制由脂多糖導(dǎo)致的上皮緊密連接蛋白丟失，恢復(fù)腸道屏障功能，并且他們認為山奈酚是通過 NF-κB 信號通路來抑制腸上皮炎癥和緊密連接蛋白功能失常，由此可見，馬齒莧在體內(nèi)發(fā)揮作用可能由山奈酚這一活性成分的存在。

山姜素（Alpinetin）也是黃酮類化合物，分子式為C16H14O4，主要存在于姜科植物姜黃、豆蔻、郁金中，具有抗炎作用。Yue等[20]應(yīng)用8-10周齡 C57BL/6小鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)在UC模型中，山姜素可以改善黏膜糜爛，炎性浸潤和隱窩丟失情況，并且能夠顯著上調(diào)Occludin和ZO-1的表達，并降低Claudin-2的表達水平，且治療效果與劑量增加有關(guān)。結(jié)果表明山姜素通過調(diào)節(jié)緊密蛋白的功能維持腸上皮屏障的完整性和通透性，降低DAI，改善小鼠的結(jié)腸縮短和體重減輕情況。

2.3 其他 廣藿香是芳香化濕類中藥，具有化濕和中作用，廣泛用于濕著中阻等證。廣藿香醇（PA）是其提取物，具有抗炎、預(yù)防結(jié)腸炎等多種藥理作用[21]。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn)PA能夠調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達，在TNBS和DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，均能顯著上調(diào)Claudin-1、Occludin、ZO-2的蛋白表達水平，改善組織學(xué)損傷。同樣，在Chang等[22]的研究中也得出了同樣的結(jié)論。除了廣藿香醇外，廣藿香油也是廣藿香的常見提取物。廣藿香油在Gan等[23]研究中被證實能夠顯著增加ZO-1和Occludin mRNA的表達，穩(wěn)定腸上皮屏障，改善黏膜損傷?？梢?，廣藿香的不同提取物對腸道炎癥均有良好的改善作用。

此外，還有學(xué)者應(yīng)用兩種活性成分治療UC。黃芪多糖是中藥黃芪的主要活性成分，具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化等多種作用?？鄥A屬吡啶類生物堿中雙稠哌啶類，可從苦參、山豆根等中藥材中提取，兩者活性成分藥理作用均有報導(dǎo)[24-25]。Xin等[26]認為在既往研究中，黃芪多糖、苦參堿對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠有治療作用，但二者聯(lián)合治療未見報道，因此在其實驗中除黃芪多糖治療組和苦參堿治療組外，新增兩者聯(lián)合治療組，蛋白免疫印跡結(jié)果顯示，與模型組和陽性對照組相比，三組均能提高ZO-1蛋白在腸黏膜中表達，以聯(lián)合治療組在第四周時效果最明顯;通過免疫組織化學(xué)分析，模型組結(jié)腸組織Occludin蛋白表達在第二周和第四周較正常組顯著降低，其他治療組結(jié)腸組織Occludin蛋白表達均高于模型組，尤以第四周時黃芪多糖治療組和單體混合物組明顯，表明黃芪多糖、苦參堿聯(lián)合使用能有效提高腸道ZO-1、Occludin的表達，對潰瘍性結(jié)腸炎的治療思路提供了新的方向。

3 中藥復(fù)方對UC緊密連接的干預(yù)

3.1 參苓白術(shù)散 參苓白術(shù)散是《太平惠民和劑局方》中用于治療脾虛濕盛泄瀉或是肺虛喘咳證的方劑，在現(xiàn)代已廣泛應(yīng)用于多種內(nèi)科病癥，如功能性消化不良、腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎等[27]。在臨床隨機對照試驗中[28]，在使用柳氮磺吡啶的基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)散作為實驗組，臨床綜合療效顯著高于單用藥物;與單用柳氮磺吡啶相比，實驗組在中醫(yī)證候、病理學(xué)積分及內(nèi)鏡活動指數(shù)評分等方面均具有統(tǒng)計學(xué)意義。除臨床報道外，針對參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎的潛在分子機制，也有大量的基礎(chǔ)研究。在劉翠英等[29]的研究中，高劑量參苓白術(shù)散組與模型組相比顯著增加了腸道Occludin蛋白的表達，減輕腸道炎癥，并且調(diào)節(jié)了MLCK/MLC 通路蛋白表達，對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸損傷具有良好的恢復(fù)作用。此外，參苓白術(shù)散還被證實有下調(diào)血清炎癥因子IL-1β、IL-4，結(jié)腸NLR受體家族NLRP3、NLRP6蛋白等作用[30]。

3.2 甘草瀉心湯 甘草瀉心湯出自《傷寒論》，原書治療傷寒中風(fēng)誤下所導(dǎo)致的心下痞證和，在臨床中常用來治療消化系統(tǒng)疾病。在陳浩等[31]的動物實驗中，采用TNBS/乙醇造模方法誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎模型，分別用美沙拉嗪和高、中、低劑量甘草瀉心湯灌胃治療14 d，結(jié)果表明與空白組相比，造模后的各組大鼠結(jié)腸Claudin-1的蛋白和mRNA 水平顯著下降，但與模型組相比，美沙拉嗪和各劑量甘草瀉心湯治療組Claudin-1蛋白和mRNA表達水平增高，其中以中劑量組效果最為明顯，說明甘草瀉心湯可能通過改善腸道Claudin-1水平恢復(fù)腸道屏障功能。除了甘草瀉心湯對潰瘍性結(jié)腸炎的腸道屏障有恢復(fù)作用外，半夏瀉心湯也被證實有類似的作用。在徐鳳等[32]的研究中，半夏瀉心湯也能顯著提高因為炎癥本身造成的ZO-1和Occludin蛋白的下降，使腸黏膜通透性趨向正常，降低疾病活動評分。

3.3 白頭翁湯和芍藥湯 白頭翁湯和芍藥湯都為治痢之方，白頭翁湯主治熱毒痢疾，芍藥湯主治濕熱痢疾，二者在臨床中針對不同證型的患者均有良好的療效。繆志偉[33]通過meta分析得出白頭翁湯與美沙拉嗪合用與單用美沙拉嗪相比，有更好的總體療效和腸鏡下黏膜改變。通過進一步實驗，證實白頭翁湯通過抑制促炎因子表達、增加抑炎因子水平來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并且其還能增加腸道Occludin和ZO-1蛋白的表達，減輕腸道通透性，修復(fù)腸道物理屏障。陳大光等[34]發(fā)現(xiàn)芍藥湯也具有保護腸道屏障的功能，他們通過透射電鏡觀察到應(yīng)用了芍藥湯的大鼠腸道緊密連接破壞較模型組輕，大鼠的一般情況、疾病活動評分也有更好的表現(xiàn)。

3.4 經(jīng)驗方 除經(jīng)方外，現(xiàn)代學(xué)者根據(jù)自己多年臨床經(jīng)驗總結(jié)了一系列經(jīng)驗方。清腸溫中湯[35]是李軍祥教授治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的常用方劑，由黃連、炮姜、地榆炭、青黛、木香、三七、炙甘草組成，具有化瘀止血、平調(diào)寒熱功效，臨床效果顯著。毛堂友等[36-37]在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，清腸溫中湯除了可以降低炎癥因子的表達，還可以顯著上調(diào)大鼠結(jié)腸Claudin-1、Claudin-4的mRNA 和蛋白表達水平，保護腸黏膜屏障，同時，清腸溫中湯還可以使結(jié)腸Occludin和ZO-1蛋白表達升高，抑制Claudin-2蛋白的表達，改善腸道緊密連接蛋白的功能。沈洪[38]教授使用清腸化濕方（黃連，黃芩，白頭翁，煨木香，炒當歸，炒白芍，生地榆，白蘞，炮姜和炙甘草）在臨床治療濕熱內(nèi)蘊證患者療效顯著，對于中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低糞鈣衛(wèi)蛋白、降低疾病活動度優(yōu)于單用美沙拉嗪緩釋顆粒。傅書山等[39]探索其潛在的作用機制，發(fā)現(xiàn)在濕熱證小鼠模型中，清腸化濕方能降低DAI評分，降低血清炎癥因子表達，降低結(jié)腸Claudin-2蛋白和mRNA水平，緩解結(jié)腸黏膜損傷。

4 小結(jié)

UC作為炎癥性腸病的常見類型，發(fā)病率總體呈上升趨勢[40]，腸上皮屏障受損這一發(fā)病機制受到學(xué)者的廣泛關(guān)注。有研究認為緊密連接屏障受損是潰瘍性結(jié)腸炎的始動發(fā)病機制，在屏障功能正常時，盡管持續(xù)激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）模擬炎癥因子刺激狀態(tài)，但并不能引起炎癥[41]。也有研究證實在炎癥性腸病緩解期，存在上皮細胞過度脫落和損失的患者比上皮細胞完整的患者更易復(fù)發(fā)[42]。并且譚悅等[43]在研究中發(fā)現(xiàn)Occludin和 ZO-1蛋白的表達與Mayo臨床評分（MCS）、Mayo內(nèi)鏡評分（MCSe）、Geboes指數(shù)呈負相關(guān)，這證明緊密連接蛋白有可能成為評價UC患者腸道炎癥和預(yù)測黏膜愈合程度的指標。

本文總結(jié)了近3年中藥活性成分和中藥復(fù)方對緊密連接的作用，可以看出對UC緊密連接有良好治療作用的中藥活性成分多為生物堿、黃酮類，中藥復(fù)方多具有健脾、祛濕、清熱、理氣等作用，與UC的基本病因病機（脾胃虛弱為本，濕熱內(nèi)蘊，氣血失調(diào)為因）一致。根據(jù)整理的基礎(chǔ)研究和臨床研究文獻，發(fā)現(xiàn)中藥活性成分和中藥復(fù)方可以通過多靶點起效，不僅能夠改善腸上皮屏障，還能抑制炎癥因子的表達從而減輕腸道炎癥反應(yīng)，對改善UC有確切療效。中醫(yī)藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，蘊含著巨大的研究價值，值得我們進一步研究其潛在的分子機制治療各種難治性疾病。

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