疏肝溫腎方對橋本甲狀腺炎并發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體的影響※

陳 號 楊文娟 秦書彥 郭乃剛

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鹽城 224002)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)發(fā)病隱匿，表現(xiàn)為血中促甲狀腺激素(TSH)升高，不伴游離甲狀腺素(FT4)下降的輕型甲狀腺功能減退，有或無甲狀腺功能減退癥狀，部分患者可表現(xiàn)為記憶力減退、皮膚干燥、反應(yīng)遲鈍等，有發(fā)生脂代謝異常、動脈血管硬化、冠狀動脈綜合征的潛在危險[1-2]。橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(CLT)，是一種甲狀腺逐漸被破壞的自身免疫性疾病，是SCH的常見誘因。近年來，SCH發(fā)病率增加，因得不到及時治療，可能發(fā)展為臨床甲狀腺功能減退，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)心血管事件，增加治療成本，降低患者生活質(zhì)量[3]。2017-05—2019-11，我們在左甲狀腺素鈉片治療基礎(chǔ)上應(yīng)用疏肝溫腎方治療HT并發(fā)SCH 68例，并與單純應(yīng)用左甲狀腺素鈉片治療69例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺炎》[4]中HT、《甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能減退癥》[5]中SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]中癭病肝郁腎虛證。主癥：神疲乏力，食欲減退，煩躁易怒，心悸，腰膝痠軟；次癥：顏面、四肢水腫，甲狀腺彌漫性腫大，胸悶，善太息，畏寒肢冷，健忘，失眠，排便無力；舌脈：舌質(zhì)紅或邊有齒痕，苔薄白，脈沉細(xì)或弦細(xì)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲；能表達(dá)自主意愿；TSH≥10 mU/L，符合起始治療標(biāo)準(zhǔn)[5]；肝、腎功能正常；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書，能全程配合診療。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 2周內(nèi)使用過可能影響TSH、FT4測定的相關(guān)藥物；患有惡性腫瘤、嚴(yán)重的慢性心肺疾病等導(dǎo)致的低三碘甲狀腺原氨酸(T3)綜合征；妊娠期或哺乳期婦女；口服中藥湯劑不能耐受者。

1.2 一般資料 全部137例均為我院內(nèi)分泌科甲狀腺專病門診患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組68例，男13例，女55例；年齡25～63歲，平均(41.3±9.8)歲；病程3～21個月，平均(10.9±2.9)個月。對照組69例，男13例，女56例；年齡24～64歲，平均(40.9±10.2)歲；病程4～22個月，平均(11.1±3.1)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予左甲狀腺素鈉片[Merck KGaA，進口藥品注冊證號H20140052]25 μg，每日1次，早餐前30 min溫水送服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加疏肝溫腎方。藥物組成：柴胡10 g，枳實10 g，炒白芍10 g，酸棗仁12 g，郁金10 g，覆盆子10 g，益智10 g，菟絲子15 g，淫羊藿15 g，枸杞子15 g，補骨脂15 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，早、晚餐后20 min口服。

1.3.3 療程及其他 2組均12周為1個療程，治療1個療程。治療期間嚴(yán)格執(zhí)行低碘飲食，每4周監(jiān)測一次TSH、FT4及心電圖檢查，以防藥物過量引起甲狀腺功能亢進及心房顫動。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①2組治療前后檢測甲狀腺功能TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，甲狀腺自身抗體甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。抽取患者晨起空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清，采用微粒子酶免疫化學(xué)發(fā)光法，應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(DxI800型，美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑進行檢測。②應(yīng)用日立全自動生化分析儀(7600 型，日本株式會社)檢測血脂指標(biāo)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后TSH、FT4、FT3比較 見表1。

表1 2組治療前后TSH、FT4、FT3比較

由表1可見，2組治療后TSH 均較本組治療前降低(P<0.05)，F(xiàn)T4、FT3均較本組治療前升高(P<0.05)；治療組治療后TSH低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T4、FT3均高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后TPOAb、TgAb比較 見表2。

表2 2組治療前后TPOAb、TgAb比較

由表2可見，2組治療后TPOAb、TgAb均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較

由表3可見，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間均無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

HT為最常見的甲狀腺自身免疫性炎癥性疾病，病理表現(xiàn)以甲狀腺彌漫性對稱性腫大為主，并廣泛浸潤淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等，可伴有甲狀腺結(jié)節(jié)。在疾病發(fā)展過程中，可表現(xiàn)為甲狀腺功能正常、亢進及減退。甲狀腺功能減退癥按病情輕重分為SCH和臨床甲狀腺功能減退癥。SCH是臨床甲狀腺功能減退癥的前期階段，既往報道其檢出率約占所有甲狀腺疾病的5%，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，無特征性臨床表現(xiàn)，診斷主要依據(jù)血清學(xué)實驗室檢查[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療HT并發(fā)SCH，尚無針對致病因素的治療手段，僅根據(jù)需要采取甲狀腺激素替代對癥治療。

中醫(yī)學(xué)無甲狀腺器官記載，多將頸前腫脹性疾病統(tǒng)稱為“癭”，現(xiàn)代中醫(yī)將甲狀腺功能減退癥稱為“癭勞”?！肚Ы鹨健纷钤纭耙耘K治臟”用鹿靨治癭，開甲狀腺功能減退癥治療先河。林蘭教授指出，甲狀腺疾病中醫(yī)學(xué)病位在“靨”(甲狀腺)[8]。靨居頸前及兩側(cè)，為足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)及任督二脈循行所在，生理功能主要有兩方面，一是助肝疏泄，肝為木臟，性喜條達(dá)，為全身氣機調(diào)節(jié)之樞機，調(diào)暢氣機責(zé)在于肝，而靨佐之，氣和則三焦水道得通，脈中血行得暢，神寧而志達(dá)；二是助腎溫陽，腎為水臟，先天之本，水火之宅，藏精氣寄元陽，諸陽之根在于腎，生發(fā)之權(quán)靨輔之?；鹜鷦t能溫煦全身諸陽，推動臟腑功能正常發(fā)揮，本固而生機蓬勃。古人識靨不清，林蘭教授認(rèn)為，其別于五臟“藏精氣而不瀉”及六腑“傳化物而不藏”的功能，卻類于“奇恒之腑”內(nèi)藏有助肝、腎的“陰精”物質(zhì)[9-10]。

HT并發(fā)SCH患者體質(zhì)多虛、多郁，先天稟賦異常、腎元不足是發(fā)病內(nèi)因；后天因社會、家庭因素，情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，多為本病外因[11-12]。內(nèi)外相合，靨失其職，不能助肝疏泄，氣機違和，水液代謝失常則凝而為痰，壅結(jié)頸前；血行不暢，則瘀結(jié)成塊。不能助腎溫陽，溫煦及推動功能下降，生發(fā)陽氣不足，機體代謝減緩，水谷精微無以正常輸布，化而為濁[13]。隨著中醫(yī)藥治療SCH的臨床研究不斷深入，從疏肝、溫腎法辨治已成共識[14-15]?；贖T并發(fā)SCH的發(fā)生在于靨助肝腎之用失職，我們臨床采用疏肝溫腎方，實為四逆散(柴胡、枳實、炒白芍、炙甘草)、李可腎四味[16](菟絲子、枸杞子、淫羊藿、補骨脂)合方加味而成。方中柴胡味辛，既可疏肝解郁，又能生發(fā)陽氣，枸杞子味甘性平，滋補肝腎，益精養(yǎng)血，二者相須而用，可使肝氣條達(dá)，腎精得充，共為君藥。因“肝體陰用陽”，炒白芍可養(yǎng)血柔肝，使肝體得養(yǎng)而行疏泄之用，補骨脂為大溫之品，功擅溫腎、補陽、固精，二者共為臣藥，可加強君藥疏肝溫腎之功，且枸杞子與補骨脂配伍于“陰中求陽，陽中求陰”，鼓舞腎氣，溫潤而無燥熱之虞。佐藥有兩組，一組用郁金輔柴胡行氣解郁，更能活血；枳實行氣化痰消積，與白芍合用加強調(diào)和氣血作用；酸棗仁助白芍養(yǎng)肝，此3味用意在于佐肝。另一組用淫羊藿補腎陽，強筋骨，增強枸杞子、補骨脂溫腎之效；菟絲子補腎養(yǎng)肝；覆盆子、益智補腎溫陽斂精，無凝滯之弊[17]。炙甘草健脾益氣，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，恢復(fù)靨助肝疏泄功能，水液輸布及血行正常，痰瘀得化，神寧志達(dá)?，F(xiàn)代藥理研究表明，四逆散具有保肝、調(diào)脂、調(diào)節(jié)免疫、改善動脈粥樣硬化等作用，有助于改善患者自身免疫功能[18]。李可腎四味有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗衰老、護肝、抗動脈粥樣硬化等作用，亦可改善自身免疫狀態(tài)及降低誘發(fā)潛在基礎(chǔ)疾病風(fēng)險[19-22]。

TPOAb是一組針對不同甲狀腺抗原簇的多克隆抗體，對甲狀腺細(xì)胞可能有毒性作用，參與甲狀腺組織破壞過程，與甲狀腺功能減退密切相關(guān)；TgAb的持續(xù)存在是維持甲狀腺自身免疫性炎癥，使本病呈現(xiàn)慢性特征的關(guān)鍵因素[23]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TPOAb、TgAb均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，說明疏肝溫腎方能改善患者TPOAb、TgAb持續(xù)高水平狀態(tài)，減輕患者自身免疫反應(yīng)。

TSH促進體內(nèi)甲狀腺激素的合成與分泌，對臨床診斷SCH具有較高的敏感性和特異性[24]；FT3、FT4是甲狀腺激素的主要成分，大部分與甲狀腺球蛋白結(jié)合后化學(xué)活性產(chǎn)生不同的變化，因而在評價甲狀腺功能方面準(zhǔn)確性較高[25]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TSH 均較本組治療前降低(P<0.05)，F(xiàn)T4、FT3均較本組治療前升高(P<0.05)且治療組治療后TSH低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T4、FT3均高于對照組(P<0.05)，說明疏肝溫腎方能改善甲狀腺激素合成與分泌的反饋調(diào)節(jié)機制，對恢復(fù)甲狀腺功能有良好療效。

SCH可引起脂代謝紊亂，與TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低密切相關(guān)，被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[26]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)。說明疏肝溫腎方能改善血脂代謝水平，療效優(yōu)于單純應(yīng)用左甲狀腺素鈉片治療。

綜上所述，疏肝溫腎方治療HT并發(fā)SCH，能有效減輕患者自身免疫反應(yīng)，改善甲狀腺功能，降低TSH及血脂水平，值得臨床推廣應(yīng)用。