越婢加半夏湯治療痰熱郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中醫(yī)證候療效及對患者血清炎癥指標(biāo)的影響※

王 猛 唐志宇 左 玲 孔玉琴 沈夢玥 秦先兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院肺病科，重慶 402160)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種慢性遷延性肺部疾病，嚴(yán)重危害患者健康，已成為一個(gè)重要的全球公共衛(wèi)生問題[1]。COPD的特征性病理學(xué)改變是氣道及肺部的慢性炎癥，長期而又活躍的炎性反應(yīng)侵蝕患者肺部及氣道的正常生理結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致不可逆的氣流受限，每次病情的反復(fù)和急性加重會(huì)使氣流受限程度進(jìn)一步惡化，加劇炎性反應(yīng)，預(yù)后不佳。有研究證實(shí)，腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)是肺部炎性反應(yīng)的的關(guān)鍵介質(zhì)[2]，二者主要通過氣道上皮細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF-κB)信號(hào)通路在慢性氣道炎癥中發(fā)揮作用[3-4]。同樣有證據(jù)表明，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的激活與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[5]。

COPD屬中醫(yī)學(xué)肺脹、痰飲、咳嗽等范疇，痰熱郁肺證作為COPD患者臨床常見證型，多出現(xiàn)在COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)[6]?！督饏T要略》中越婢加半夏湯是治療肺脹痰熱郁肺證的經(jīng)典方劑，但起效機(jī)制研究較少。2018-12—2019-12，我們應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合越婢加半夏湯治療AECOPD 20例，并與西醫(yī)常規(guī)治療20例、越婢加半夏湯治療20例對照，觀察中醫(yī)證候療效及對患者慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)評分、改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷(mMRC)評分和血清炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2017 GOLD報(bào)告)》[7]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]，痰熱郁肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》[9]，主癥：咳嗽，咯痰，胸悶，氣促；次癥：身熱，痰黃黏稠，口渴，溲黃便干；舌脈：舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；疾病分期為急性加重期[10]；肺功能分級[10]為Ⅱ～Ⅲ級；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者依從性好，自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他嚴(yán)重肺部疾病，如肺結(jié)核、肺癌等；無法完成診斷，拒絕、不配合醫(yī)生檢查者；已知對治療方案中藥物成分過敏或不耐受者；妊娠期或哺乳期或準(zhǔn)備妊娠者；合并嚴(yán)重的心血管、肝、腎等原發(fā)性疾病及精神疾病者。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療期間出現(xiàn)其他疾病，如心腦血管疾病、肝、腎等基礎(chǔ)疾病病情惡化者；依從性差，難以繼續(xù)完成觀察者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)者。

1.2 一般資料 全部60例均為我院肺病科住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組。西醫(yī)組20例，男16例，女4例；年齡49～79歲，平均(69.94±8.996)歲；病程1～50年，平均(14.94±11.30)年；吸煙史平均(32.95±18.63)年；肺功能分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級10例。中醫(yī)組20例，男15例，女5例；年齡54～75歲，平均(66.45±5.922)歲；病程2～30年，平均(10.64±7.88)年；吸煙史平均(20.00±18.43)年；GOLD分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級9例。中西醫(yī)結(jié)合組20例，男17例，女3例；年齡54～78歲，平均(70.06±5.795)歲；病程6～40年，平均(16.39±11.92)年；吸煙史平均(25.83±17.17)年；肺功能分級：Ⅱ級8例，Ⅲ級12例。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方案 3組均予抗感染、氧療、補(bǔ)液、基礎(chǔ)營養(yǎng)支持治療。

1.3.1 西醫(yī)組 予西醫(yī)常規(guī)治療。布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)H20140457)1吸，每日2次；多索茶堿注射液(福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20174093)0.2 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注；鹽酸氨溴索注射液 (海南全星制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173345) 30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727)40～80 mg, 加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注。

1.3.2 中醫(yī)組 予越婢加半夏湯。藥物組成：炙麻黃18 g，生石膏24 g，生姜9 g，大棗12 g，生甘草6 g，法半夏15 g。日1劑,由我院中藥房煎煮，先煮麻黃20 min，去上沫，納諸藥文火煎煮30 min，取汁300 mL，每日3次餐前溫服100 mL。服藥期間忌食辛辣、油膩食物，適寒溫等。

1.3.3 中西醫(yī)結(jié)合組 予西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合越婢加半夏湯治療，方法同西醫(yī)組+中醫(yī)組。

1.3.4 療程 3組均治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較3組治療前后CAT 評分[7]變化，CAT包含8條內(nèi)容，總評分為0～40分，分?jǐn)?shù)越高說明病情越嚴(yán)重。②比較3組治療前后mMRC評分[7]變化，只在劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難記0分；在快走或上緩坡時(shí)感到呼吸困難記1分；由于呼吸困難比同齡人走得慢，或以自己的速度在平地上行走需要停下來呼吸記2分；在平地上步行100米或數(shù)分鐘需要停下來呼吸記3分；因?yàn)槊黠@呼吸困難而不能離開房屋或換衣服時(shí)也感到氣短記4分。③比較3組治療前后中醫(yī)證候評分[11]變化。主癥：未出現(xiàn)為0分，輕度為3分，中度為6分，重度為9分；次癥：未出現(xiàn)為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。④采集3組患者治療前后清晨肘靜脈血5 mL，離心取上清，置于-40 ℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。⑤安全性指標(biāo)。監(jiān)測基本生命體征：體溫、心率、呼吸頻率、血壓(1 mmHg≈0.133 kPa)；不良反應(yīng)：以血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能出現(xiàn)異常等為不良反應(yīng)。

1.5 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中醫(yī)證候評分，采用尼莫地平法評價(jià)中醫(yī)證候療效。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分×100%。臨床控制：療效指數(shù)>70%；顯效：療效指數(shù)30%～70%；有效：療效指數(shù)<30%；無效：療效指數(shù)<0[11]。臨床控制+顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié)果

2.1 3組脫落情況 因病情惡化及不可控因素(患者不配合)，西醫(yī)組脫落3例，中醫(yī)組脫落9例，中西醫(yī)結(jié)合組脫落2例，最終西醫(yī)組17例、中醫(yī)組11例、中西醫(yī)結(jié)合組18例完成研究。

2.2 3組治療前后CAT評分比較 見表1。

表1 3組治療前后CAT評分比較 分，

由表1可見，3組治療后CAT各項(xiàng)評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；中西醫(yī)結(jié)合組治療后咳嗽評分低于西醫(yī)組、中醫(yī)組(P<0.05)；3組治療后其余各項(xiàng)評分及總評分組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 3組治療前后mMRC評分比較 西醫(yī)組17例，治療前mMRC評分(2.82±0.53)分，治療后mMRC評分(1.18±0.53)分；中醫(yī)組11例，治療前mMRC評分(2.73±0.65)分，治療后mMRC評分(1.00±0.63)分；中西醫(yī)結(jié)合組18例，治療前mMRC評分(2.72±0.89)分，治療后mMRC評分(1.39±0.78)分。3組治療后mMRC評分均較本組治療前降低(P<0.05)；3組治療后mMRC評分組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 3組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表2。

由表2可見，3組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；中西醫(yī)結(jié)合組治療后痰黃黏稠、口渴評分均低于西醫(yī)組、中醫(yī)組(P<0.05)；3組治療后其余各項(xiàng)中醫(yī)證候評分及總評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 3組中醫(yī)證候療效比較 見表3。

表2 3組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

表3 3組中醫(yī)證候療效比較 例

由表3可見，中西醫(yī)結(jié)合組總有效率高于西醫(yī)組、中醫(yī)組(P<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組中醫(yī)證候療效優(yōu)于西醫(yī)組、中醫(yī)組；西醫(yī)組與中醫(yī)組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 3組治療前后血清ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較 見表4。

表4 3組治療前后血清ERK、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較

由表4可見，中西醫(yī)結(jié)合組治療后ERK水平較本組治療前降低(P<0.05)；西醫(yī)組、中醫(yī)組治療前后ERK 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組治療前后組內(nèi)NF-κB 、IL-1β、TNF-α水平及治療后ERK、NF-κB 、IL-1β、TNF-α組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 安全性分析

2.7.1 3組治療前后基本生命體征比較 見表5。

表5 3組治療前后基本生命體征比較

由表5可見，西醫(yī)組治療后心率較本組治療前降低(P<0.05)；中醫(yī)組治療后呼吸頻率、舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)；中西醫(yī)結(jié)合組治療后體溫、心率、呼吸頻率、舒張壓均較本組治療前降低(P<0.05)。3組收縮壓本組治療前后比較及組間治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7.2 3組不良反應(yīng)比較 西醫(yī)組17例，出現(xiàn)肝功能異常2例；中醫(yī)組11例，中西醫(yī)結(jié)合組18例，均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

COPD為臨床上常見的慢性肺部疾病，炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶—抗蛋白酶失衡是其發(fā)病的三大機(jī)制，被稱為COPD發(fā)病三聯(lián)征[12]。AECOPD常因外界因素誘發(fā)氣道感染所致，炎性反應(yīng)活躍，表現(xiàn)為喘息、胸悶加劇，咳嗽、痰量增加，甚則危及生命。臨床上常以對癥治療為主，如抗感染、抗炎、擴(kuò)張支氣管等，嚴(yán)重時(shí)需借助機(jī)械通氣，并發(fā)癥眾多，病情易反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量逐年下降。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AECOPD病位在肺，肺為水之上源，具有通調(diào)水道功能。若肺氣受損，則水液多積于肺臟不能通達(dá)全身，久則成痰成飲。肺主皮毛，若肺氣不足，衛(wèi)表防御外邪功能減弱，外邪易侵襲肺臟，從而引動(dòng)體內(nèi)伏痰，直至發(fā)病。若邪氣久稽于肺臟，易化燥化熱，與痰飲互結(jié)為痰熱。痰飲夾熱，壅積于肺臟，阻遏肺的正常宣發(fā)肅降，出現(xiàn)胸悶、喘促。肺為嬌臟，喜清凈安寧，若受痰熱邪氣阻擾，則出現(xiàn)咳嗽、咯黃黏痰。肺又與大腸互為表里，痰熱郁肺則出現(xiàn)溲黃、大便干結(jié)。肺津不布，則煩躁口渴。越婢加半夏湯有清熱化痰、宣肺平喘功效，方中炙麻黃宣肺平喘，石膏清瀉郁熱，二者發(fā)越水氣，兼清邪熱，為君藥；生姜、法半夏降逆化痰，為臣藥；甘草、大棗安中補(bǔ)脾，為佐使藥。諸藥合用，解表化飲兼清里熱。本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組治療后痰黃黏稠、口渴評分均低于西醫(yī)組、中醫(yī)組(P<0.05)，說明越婢加半夏湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD，改善患者痰黃黏稠、口渴中醫(yī)證候效果更佳，且中醫(yī)證候療效優(yōu)于單純中醫(yī)治療或西醫(yī)治療(P<0.05)，且能有效改善生命體征，安全性較好。

CAT、mMRC是《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2017 GOLD報(bào)告)》[7]中推薦的評價(jià)COPD患者病情嚴(yán)重程度的量表，二者評分越高，病情越嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，3組治療后CAT各項(xiàng)評分及總評分、mMRC評分均較本組治療前降低(P<0.05)，提示患者病情得到了明顯控制。中西醫(yī)結(jié)合組治療后CAT咳嗽評分低于西醫(yī)組、中醫(yī)組(P<0.05)，提示越婢加半夏湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對AECOPD患者咳嗽癥狀的改善作用更佳。

COPD患者常伴慢性支氣管炎癥狀，表現(xiàn)為單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的占比增加[13]，有研究表明，痰熱郁肺證患者較其他證型炎癥表現(xiàn)更甚[14]。單核細(xì)胞的激活，易產(chǎn)生眾多炎癥介質(zhì)，包括IL-1β、TNF-α等[15]，且與COPD疾病進(jìn)展呈高度相關(guān)性[16]。ERK是有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)成員之一，同NF-κB在炎癥過程中發(fā)揮中心作用[17]，激活產(chǎn)生如TNF-α、IL-1β、IL-6等介質(zhì)，加劇氣道炎癥。有研究證實(shí)， NF-κB對氧化應(yīng)激機(jī)制有足夠的敏感性，且能通過其上游蛋白中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑Sivelestat來抑制各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[18]?？梢?，ERK、NF-κB不僅能在COPD慢性炎性反應(yīng)中起重要作用，同時(shí)還可以在COPD的2個(gè)關(guān)鍵機(jī)制氧化—抗氧化及蛋白酶—抗蛋白酶失衡方面產(chǎn)生作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合組治療后ERK水平較本組治療前降低(P<0.05)；雖然中西醫(yī)結(jié)合組、中醫(yī)組治療前后NF-κB水平比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但NF-κB水平有下降趨勢，說明越婢加半夏湯有緩解AECOPD炎性反應(yīng)的作用。

現(xiàn)代藥理研究表明，半夏能夠通過激活ERK通路來調(diào)節(jié)IL-1β和TNF-α 2種關(guān)鍵炎癥因子的釋放[19]。麻黃多糖能夠通過TGF-β1/Smad2信號(hào)通路來抑制TNF-α、IL-6、IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等炎癥因子的釋放[20]。甘草具有明顯抗氧化、抗炎作用，甘草甜素通過抑制TGF-β和TNF-α表達(dá)，增加對香煙煙霧誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，甘草黃酮可降低急性肺炎大鼠肺中TNF-α和IL-1β mRNA表達(dá)水平[21]。生姜提取物能通過NF-κB/MAPK/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路下調(diào)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)[22]?？梢姡芥炯影胂臏喾N藥物的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明其具有多靶點(diǎn)及多環(huán)節(jié)干預(yù)、改善慢性炎癥、調(diào)節(jié)炎癥因子釋放及抗氧化、抗蛋白酶失衡的作用，且安全性較好。

綜上所述，越婢加半夏湯治療痰熱郁肺型AECOPD，可有效改善患者中醫(yī)證候，緩解臨床癥狀，其機(jī)制可能與降低ERK、NF-κB表達(dá)水平、改善炎性反應(yīng)有關(guān)。