降糖解郁湯治療2型糖尿病共病抑郁患者臨床療效及機制分析※

王京賢 張春平 墨亞芳 趙 靜 杜秀芳

(河北省石家莊市婦幼保健院精神衛(wèi)生科，河北 石家莊 050051)

2型糖尿病、抑郁癥均為臨床常見慢性病，嚴重影響患者的身心健康。隨著2型糖尿病與抑郁癥患病基數(shù)增加，二者共病存在現(xiàn)象較為普遍。2型糖尿病共病抑郁促進了病情進展，增加了臨床治療難度，加重了患者痛苦和家庭、社會的經(jīng)濟負擔[1-2]。二者在發(fā)病機制上存在許多相似損傷通路，如應激學說、免疫炎性反應學說等[3-5]。對于2型糖尿病共病抑郁患者的治療是臨床難點，也是治療中較為棘手問題。2型糖尿病共病抑郁屬中醫(yī)學“消渴”“郁證”范疇[6]。中醫(yī)學認為，二者均為內(nèi)科學氣血津液病證，基本病機與氣血津液不足、陰陽失調(diào)有關(guān)。降糖解郁湯從益腎、柔肝解郁入手，多角度、多靶點發(fā)揮其作用[7]。2015-03—2016-03，我們采用降糖解郁湯聯(lián)合鹽酸帕羅西汀片治療2型糖尿病共病抑郁患者60例，并與鹽酸帕羅西汀片治療60例對照，觀察對患者抑郁程度、炎性反應、糖脂代謝、神經(jīng)重構(gòu)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為河北省石家莊市婦幼保健院內(nèi)科門診(89例)及住院(31例)2型糖尿病共病抑郁患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組60例，男29例，女31例；年齡35～65歲，平均(57.23±3.96)歲；2型糖尿病病程6個月～15年，平均(13.8±2.1)年；抑郁病程14 d～8.6年，平均(3.0±1.2)年。對照組60例，男28例，女32例；年齡35～65歲，平均(56.93±4.52)歲；2型糖尿病病程6個月～13年，平均(11.0±2.9)年；抑郁病程20 d～9年，平均(4.0±1.2)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]。抑郁癥診斷標準參照文獻[9]。

1.2.2 納入標準 ①符合2型糖尿病診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；③有憂郁不暢，精神不振，胸悶脅脹或不思飲食，失眠多夢，易怒善哭等癥；④有郁怒、多慮、悲哀、憂愁等情志所傷史；⑤患者或家屬知情同意，均簽署知情同意書；⑥本研究獲河北省石家莊市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 ①興奮躁狂發(fā)作或雙相情感障礙者；②妊娠期或哺乳期女性；③急性感染性疾病、嚴重肝腎功能不全者；④患有癲癇、狂病的患者。

1.3 治療方法 2組患者均在同一名內(nèi)分泌科專家規(guī)范指導下進行常規(guī)降糖治療，包括口服降糖藥，規(guī)范飲食，適當鍛煉，調(diào)節(jié)血壓、血脂等。

1.3.1 對照組 予鹽酸帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20031106)20 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯(lián)合降糖解郁湯治療。藥物組成：生地黃10 g，熟地黃10 g，佛手12 g，枸杞子15 g，山茱萸15 g，合歡花15 g，百合15 g，山藥15 g，女貞子12 g，白芍12 g，郁金10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 HAMD 2組治療前后采用HAMD評分[10]對患者抑郁狀態(tài)進行評分?？偡?7分:正常;總分7～16分:可能有抑郁癥;總分17～24分:肯定有抑郁癥;總分>24分:嚴重抑郁癥。

1.4.2 實驗室指標 2組患者治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)水平；采用化學發(fā)光免疫分析法檢測皮質(zhì)醇(COR)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平；采用CX9 ALX型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.4.3 影像學指標 采用Signa 3.0T磁共振(美國GE公司)彌散張量成像技術(shù)測量額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)各向異性分數(shù)(FA)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后HAMD評分比較 見表1。

表1 2組治療前后HAMD評分比較 分，

由表1可見，治療后2組HAMD評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清TNF-α、IL-6水平比較 見表2。

由表2可見，治療后2組血清TNF-α、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清ACTH、COR水平比較 見表3。

表2 2組治療前后血清TNF-α、IL-6水平比較

表3 2組治療前后血清ACTH、COR水平比較

由表3可見，治療后2組血清ACTH、COR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平比較 見表4。

表4 2組治療前后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平比較

由表4可見，治療后2組FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)FA比較 見表5。

表5 2組治療前后額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)FA比較

由表5可見，治療后2組額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)FA均較本組治療前升高(P<0.05),且治療后治療組均高于對照組(P<0.05)。

3 討論

糖尿病與抑郁癥均為影響患者心身健康的慢性疾病，治療周期長，顯效慢，疾病負擔重，是現(xiàn)代社會面臨的兩大公共衛(wèi)生課題。二者危險因素重疊，發(fā)病機制存在共同通路損傷障礙，糖尿病共病抑郁發(fā)病率高[11]。二者共病存在顯著增加了疾病嚴重程度，預后不良幾率上升。自我管理、心理疏導及藥物治療是目前常用的三大策略。目前，糖尿病共病抑郁常用藥物為5-羥色胺再攝取抑制劑如帕羅西汀、氟西汀和傳統(tǒng)經(jīng)典抗抑郁藥物氯氮平、米氮平等[12]。長期用藥臨床副作用較多，如體質(zhì)量增加、胰島素抵抗等問題，加重了患者糖尿病基礎病情。糖尿病共病抑郁是一個具有挑戰(zhàn)性，但尚未引起臨床足夠重視的課題[13-14]，心理、藥物治療及自我管理結(jié)合是未來治療的方向。

中醫(yī)學認為，消渴與郁證共病有共同發(fā)病機制。先天稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度或外感熱邪等均可致陰虛燥熱而發(fā)為消渴。其中情志失調(diào)也是郁證的主要病因，情志所傷，致肝氣郁結(jié)，心氣不舒，從而引起五臟氣機不和，導致郁病。消渴的主要病機為津液虧損，燥熱偏勝，而以陰虛為本，燥熱為標，兩者互為因果，燥熱愈甚則陰愈虛，陰愈虛則燥熱愈甚。肺燥、胃熱、腎虛三焦同病，多飲、多食、多尿為初期病癥，病情遷延日久，因燥熱亢盛，耗氣傷津，而致氣陰兩虛，或陰損及陽，而致陰陽俱虛。氣血津液不足、陰陽失調(diào)是消渴與郁證共病的主要病機[15-16]。治療方面，無癥狀期以滋養(yǎng)腎陰為主，癥狀期，上消肺熱，中消胃熱，下消腎陰虧虛，治以降糖調(diào)脂，控制并發(fā)癥，改善臨床癥狀，進而提高生活質(zhì)量。有研究表明，應用益氣養(yǎng)陰、補腎活血、解郁安神之法可以顯著改善糖尿病共病抑郁患者臨床癥狀，其療效與氟西汀相當[17-20]。降糖解郁湯中生地黃養(yǎng)陰生津，熟地黃補血滋陰，益精填髓，二者為君藥，合用具有補血養(yǎng)陰、清熱生津作用；佛手疏肝理氣，枸杞子滋補肝腎，山茱萸補益腎肝，收澀固脫，白芍柔肝止痛，養(yǎng)血斂陰，山藥補肺脾腎，養(yǎng)陰益氣，共為臣藥，共同起到補腎疏肝、滋陰養(yǎng)血的功效；百合滋陰潤肺，清心安神，與方中生地黃配伍，可以起到滋心陰、除煩熱的作用，合歡花解郁安神，女貞子滋補肝腎，郁金活血止痛，清心解郁，共為佐藥，可以增強清心疏肝、滋陰益腎的作用。諸藥合用，從補虛與瀉實入手，調(diào)陰陽、益氣血?，F(xiàn)代藥理研究表明，山藥多糖具有調(diào)節(jié)胰島細胞活性，改善胰島細胞功能的效果[21]；山茱萸具有增強免疫功能，降血糖，抑制血小板聚集的效果[22]；生地黃對胰島β細胞功能具有改善作用，緩解糖尿病患者胰島素抵抗情況，調(diào)節(jié)自身細胞葡萄糖平衡，改善糖代謝紊亂[23]；白芍可以起到改善抑郁、降低血糖的效果[24]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后HAMD評分均降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。表明降糖解郁湯可以顯著改善2型糖尿病共病抑郁患者臨床抑郁狀態(tài)。2組治療后FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、LDL-C水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示降糖解郁湯可以下調(diào)2型糖尿病共病抑郁患者血糖、血脂水平，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，在減輕抑郁癥狀同時，可以顯著改善糖脂代謝紊亂。

研究顯示，2型糖尿病與抑郁患者大腦海馬區(qū)存在結(jié)構(gòu)與功能異常，伴有不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，常見的改變有下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸功能紊亂，導致COR分泌增加，ACTH釋放增加，晝夜節(jié)律紊亂，其中，以COR分泌增多為主要表現(xiàn)[25]。因此，控制2型糖尿病與抑郁患者的血糖水平及不良情緒對穩(wěn)定體內(nèi)COR、ACTH水平有重要意義。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清ACTH、COR水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示降糖解郁湯可以調(diào)節(jié)2型糖尿病共病抑郁患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能。

抑郁癥發(fā)病機制復雜。研究顯示，抑郁癥發(fā)生與多種機制有關(guān)，其中，應激與免疫炎性反應是其中重要學說。病史詢問中大多數(shù)抑郁癥患者存在確定或可疑生活刺激事件。因此，應激導致抑郁癥很早就受到臨床關(guān)注，臨床實踐調(diào)查也顯示患者生活環(huán)境和負性生活經(jīng)歷與抑郁癥發(fā)生關(guān)系密切。近年來，應激導致的免疫炎性學說引起臨床關(guān)注。有研究認為，應激可以刺激機體中樞免疫炎性反應失調(diào)，導致大量炎癥細胞因子分泌[26]。TNF-α與IL-6是體內(nèi)重要的炎癥細胞因子，其中，TNF-α是炎性反應過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，通過激活中性粒細胞和淋巴細胞，使血管內(nèi)皮細胞通透性增加，調(diào)節(jié)其他組織代謝活性，并促使IL-6等其他細胞因子的合成和釋放。IL-6能誘導B淋巴細胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導T淋巴細胞活化增殖、分化，參與機體的免疫應答，促發(fā)炎性反應。2型糖尿病共病抑郁患者的血清TNF-α、IL-6水平均有不同程度的升高[27]，及時糾正2型糖尿病共病抑郁患者的不良情緒對穩(wěn)定體內(nèi)TNF-α、IL-6水平十分重要。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清TNF-α、IL-6水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。結(jié)果表明降糖解郁湯可以減輕2型糖尿病共病抑郁患者免疫炎性損傷。

神經(jīng)重構(gòu)是抑郁癥研究中的一個新命題。既往研究顯示，2型糖尿病共病抑郁發(fā)生、發(fā)展的基礎為關(guān)鍵腦靶區(qū)的組織細胞突變、突觸超微結(jié)構(gòu)異常及分泌蛋白表達異常等[28]。利用分子影像與功能成像技術(shù)可以從不同角度分析其神經(jīng)重構(gòu)形態(tài)學和生化功能異常改變。彌散張量成像可以清楚顯示神經(jīng)纖維走行，其FA值可以反映神經(jīng)纖維水分子運動狀態(tài)。彌散的各向異性反映了細胞膜和髓鞘的完整性。正常情況下，F(xiàn)A值接近1，F(xiàn)A數(shù)值越小，代表神經(jīng)纖維損傷程度越大。有研究指出，抑郁患者神經(jīng)纖維變性存在可逆性[29]。額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)白質(zhì)損傷是抑郁癥患者臨床易損病變區(qū)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后額上回、海馬旁回、半卵圓中心區(qū)FA值均明顯升高(P<0.05),且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。表明降糖解郁湯對2型糖尿病共病抑郁患者神經(jīng)重構(gòu)具有較好治療作用。

綜上所述，降糖解郁湯可以改善2型糖尿病共病抑郁患者抑郁狀態(tài)及糖脂代謝水平，下調(diào)炎性反應，調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，改善腦組織神經(jīng)重構(gòu)，顯著提高臨床療效。