基于醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的紅花注射液安全性相關(guān)分析

吳桂月，趙 旭，焦偉杰，杜 蕾，侯瑞英

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450002)

紅花注射液是由中藥紅花經(jīng)水煮醇沉等工藝加工而成的中藥注射劑[1]，功能主治為活血化瘀，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎等[2]。隨著臨床應(yīng)用日益廣泛，紅花注射液不良反應(yīng)/事件(adverse drug reactions/events，ADR/ADE)的報(bào)道逐漸增多，安全性備受關(guān)注[3-4]。2013年2月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布不良反應(yīng)信息通報(bào)[5]，提示警惕紅花注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2017年9月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布通告[6]，責(zé)令涉事企業(yè)立即召回出現(xiàn)不良反應(yīng)批次的紅花注射液。藥品不良反應(yīng)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的一種重要方式，與不良反應(yīng)自愿呈報(bào)模式相比，能更全面、準(zhǔn)確地收集藥品不良反應(yīng)。本研究采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法監(jiān)測(cè)紅花注射液的ADE，并對(duì)ADE分布情況和危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，為其臨床使用提供更多安全性證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2019年1月1日～2019年12月31日入院并使用紅花注射液的住院患者為研究對(duì)象。

1.2 監(jiān)測(cè)方法

采用回顧性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)篩選出使用紅花注射液的住院患者。紅花注射液不良反應(yīng)主要涉及皮膚及其附件損害、心血管系統(tǒng)損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等[5]。鑒于紅花注射液不良反應(yīng)呈現(xiàn)的多樣性，通過以下2種途徑監(jiān)測(cè)病例。第一種途徑：篩選出同時(shí)使用紅花注射液和地塞米松、異丙嗪、馬來酸氯苯那敏、氯雷他定及爐甘石等制劑的病例，篩選出發(fā)生過敏反應(yīng)的病例。第二種途徑：對(duì)沒有使用上述藥物的病例，參考紅花注射液說明書推薦的使用療程(10～15天為一個(gè)療程，排除因手術(shù)、出院及轉(zhuǎn)科中斷治療病例)，篩選出因不良反應(yīng)而使用未足療程的病例。經(jīng)上述2種方法篩選出的病例標(biāo)記為“疑似病例”。

1.3 ADE監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)系統(tǒng)篩選出的“疑似病例”由2名臨床藥師分別審閱病例資料，發(fā)現(xiàn)有紅花注射液ADE相關(guān)記錄的病例，填寫《紅花注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心現(xiàn)行的6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià))進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]?？隙?、很可能和可能的病例判定為ADE病例。

1.4 藥品使用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)紅花注射液說明書和《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[8]，評(píng)價(jià)其使用合理性。藥品：紅花注射液(山西華衛(wèi)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14020007，規(guī)格20 ml/支)。功能主治：活血化瘀，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎。用法用量：靜脈滴注，一次15 ml，用10%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋后使用，qd。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。分類變量采用單因素卡方檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，分析各因素與ADE發(fā)生的相關(guān)性。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 ADE監(jiān)測(cè)情況

篩選使用紅花注射液的病例共計(jì)2593例。其中，有81例(3.12%)ADE病例。第一種途徑篩選出疑似病例280例，ADE病例24例，其中肯定1例、很可能15例、可能8例；第二種途徑篩選出疑似病例384例，ADE病例57例，其中肯定0例、很可能36例、可能21例。

2.2 ADE分布情況和危險(xiǎn)因素分析

81例ADE病例中，男性35例，女性46例；年齡14～104歲，平均年齡(53.8±16.18)歲，65歲及以上占66.7%；西醫(yī)診斷與說明書不相符47例，中醫(yī)診斷與說明書不相符7例；給藥劑量>20 ml的ADE構(gòu)成比為60.49%。

將性別、體重、診斷及用法用量進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，用法用量與ADE發(fā)生有顯著相關(guān)性(P<0.01)，其他因素與ADE發(fā)生無顯著相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

表1 ADE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素分析

2.3 ADE發(fā)生時(shí)間

81例ADE病例中，ADE發(fā)生時(shí)間距首次給藥最早為10 min，最晚為7天。給藥后1 h內(nèi)發(fā)生ADE最多，占74.07%。見表2。

表2 ADE發(fā)生時(shí)間

2.4 ADE臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸

81例ADE病例中，嚴(yán)重ADE 3例，新ADE 12例。第一種途徑篩選出的24例均停藥并給予藥物對(duì)癥處理；第二種途徑篩選出的57例，18例給予藥物對(duì)癥處理，44例停藥，13例未停藥。3例嚴(yán)重ADE經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)歸情況為好轉(zhuǎn)9例，其余均為痊愈。ADE臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比見表3。

表3 ADE臨床表現(xiàn)

2.5 溶媒和聯(lián)合用藥

81例ADE病例均為靜脈滴注給藥，溶媒5%葡萄糖注射液150～250 ml；與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，中間均用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖管。72例(88.89%)存在聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合使用一種藥物最多(39例)，聯(lián)合用藥的藥物有薄芝糖肽注射液、復(fù)方骨肽注射液、喜炎平注射液、注射用鹽酸丙帕他莫等。

3 討論

2593例使用紅花注射液的病例中有81例(3.12%)發(fā)生ADE，癥狀總體較輕，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后均好轉(zhuǎn)或痊愈。2種方法篩選出的ADE中，評(píng)價(jià)“肯定”的只有1例，評(píng)價(jià)“很可能”的有51例，占62.96%。這也使得本研究收集的ADE病例數(shù)高于不良反應(yīng)自愿呈報(bào)模式收集的數(shù)量。

2012年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)紅花注射液的病例報(bào)告共計(jì)3306例，引起的嚴(yán)重病例中涉及超說明書規(guī)定劑量用藥的占17.19%[5]。本院81例ADE病例中，給藥劑量>20 ml的ADE構(gòu)成比為60.49%。不同給藥劑量組單因素卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示，給藥劑量≤20 ml與給藥劑量60 ml的ADE構(gòu)成比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02)，給藥劑量40 ml與給藥劑量60 ml比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，超劑量使用的患者更容易發(fā)生ADE。此次監(jiān)測(cè)到的紅花注射液的溶媒均為5%葡萄糖注射液，溶媒量150～250 ml，存在溶媒量不足。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[9]，選擇溶媒5%葡萄糖注射液250 ml，紅花注射液40 ml時(shí)，配伍溶液不溶性微粒明顯超出《中國(guó)藥典》規(guī)定。不溶性微粒本身亦可引起ADE，應(yīng)避免超說明書劑量用藥。紅花注射液是經(jīng)水煮醇沉制成，成分復(fù)雜，藥理作用更為復(fù)雜。老年人因肝腎功能減弱，藥物的吸收、分布、代謝、排泄均發(fā)生相應(yīng)改變[10]，比年輕人更容易發(fā)生不良反應(yīng)。《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2019年)》數(shù)據(jù)顯示[11]，2019年老年患者ADR/ADE報(bào)告中，65～69歲老年患者報(bào)告占32.9%，70～74歲老年患者報(bào)告占25.3%。本研究ADE監(jiān)測(cè)數(shù)顯示，81例患者平均年齡(53.8±16.18)歲，65歲及以上占66.7%，與監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)年齡分布的總體趨勢(shì)一致。

首次給藥后1 h內(nèi)發(fā)生ADE的構(gòu)成比最高(74.07%)，給藥后1～24 h內(nèi)發(fā)生ADE僅4例(4.94%)，與劉嘉瑩等[12]報(bào)道的ADE發(fā)生時(shí)間的構(gòu)成比不一致?？赡茉蚴牵簞⒓维摰萚12]研究的是從中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)以及中國(guó)醫(yī)院知識(shí)總庫(kù)(CHKD)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索的紅花注射液不良反應(yīng)，包含的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多。本研究為回顧性研究，所觀察的不良反應(yīng)總體較輕，部分可以耐受或者醫(yī)師不易做出相關(guān)性判斷的ADE未在病例中顯示，導(dǎo)致本研究給藥后 1～24 h發(fā)生ADE的構(gòu)成比低。首次給藥發(fā)生ADE的風(fēng)險(xiǎn)高于后續(xù)給藥，因此首次給予紅花注射液，特別是給藥后1 h內(nèi)，是ADE高發(fā)期，應(yīng)給予特別監(jiān)護(hù)。紅花注射液說明書要求嚴(yán)禁混合配伍，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。為避免ADE發(fā)生，臨床使用時(shí)要求嚴(yán)格執(zhí)行與相鄰藥物之間沖管。本研究中，雖然聯(lián)合用藥較多，但沖管在一定程度上避免了因藥物配伍禁忌而發(fā)生ADE，這也可能是本研究ADE發(fā)生率比羅永等[13]報(bào)道的結(jié)果低的原因。

基于HIS系統(tǒng)的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)能更加全面地收集ADE數(shù)據(jù)，但考慮本研究為回顧性研究，抽取方法有一定局限性，存在遲發(fā)型或速發(fā)型ADE，患者可耐受未采取停藥或未給予抗過敏治療的過敏反應(yīng)等均難以檢出，使本研究ADE病例數(shù)低于實(shí)際情況，且監(jiān)測(cè)出的ADE種類和臨床表現(xiàn)不夠全面，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此，紅花注射液的安全性仍需要多中心、大樣本的研究進(jìn)一步分析和探索。