Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)痤瘡模型金黃地鼠 皮脂腺增生及PI3K/AKT通路的影響

吳欣桐 朱明芳 吳淑輝 張曦 張娟娟

〔摘要〕 目的 研究Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)痤瘡動(dòng)物模型金黃地鼠皮脂腺斑的影響及相關(guān)機(jī)制。方法 24只金黃地鼠隨機(jī)分為4組，每組6只：空白組、低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組，連續(xù)灌胃4周，觀察金黃地鼠皮脂腺斑大小、組織病理結(jié)構(gòu)、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase， PI3K）以及蛋白激酶B（protein kinase B， AKT）蛋白表達(dá)水平。結(jié)果 干預(yù)后，與空白組相比，低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組皮脂腺斑面積均減小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;低劑量魚油組、高劑量魚油組和異維A酸陽性對(duì)照組皮脂腺斑組織大小減小、重疊腺葉數(shù)減少、排列較空白組疏松;低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組AKT及PI3K表達(dá)水平均比空白組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 Omega-3多不飽和脂肪酸通過PI3K/AKT通路改善皮脂腺增生、調(diào)節(jié)皮脂分泌。

〔關(guān)鍵詞〕 痤瘡;金黃地鼠;皮脂腺;Omega-3;PI3K;AKT

〔中圖分類號(hào)〕R275? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.06.006

Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Sebaceous Gland Hyperplasia and PI3K/Akt Pathway in Acne-induced Golden Hamster

WU Xintong， ZHU Mingfang*， WU Shuhui， ZHANG Xi， ZHANG Juanjuan

（The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410005， China）

〔Abstract〕 Objective To study the effect of Omega-3 polyunsaturated fatty acids on the sebaceous spots in golden hamster with acne and its related mechanism. Methods 24 golden hamsters were randomly divided into 4 groups， with 6 in each group： blank group， low-dose fish oil group， high-dose fish oil group， isotretinoin positive control group. The expression levels of PI3K and Akt， pathological structure and sebaceous plaque size of golden hamsters were observed by continuous intragastry for 4 weeks. Results After intervention， compared with blank group， the area of sebaceous glands in low-dose fish oil group， high-dose fish oil group and isotretinoin positive control group were smaller， the difference was statistically significant （P<0.05）; the size of sebaceous plaque tissue in low-dose fish oil group， high-dose fish oil group and isotretinoin positive control group decreased and the number of overlapping gland lobes decreased， and the arrangement was looser than that in blank group. The expression levels of AKT and PI3K in low-dose fish oil group， high-dose fish oil group and isotretinoin positive control group were lower than those in blank group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Omega-3 polyunsaturated fatty acids can improve sebaceous gland hyperplasia and regulate sebum secretion through PI3K/AKT pathway.

〔Keywords〕 acne; golden hamsters; sebaceous glands; Omega-3; PI3K; AKT

隨著環(huán)境、社會(huì)壓力等的變化，痤瘡的發(fā)病率逐年升高，在青少年中的發(fā)病率高達(dá)到80%以上[1]。痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為痤瘡的發(fā)生、發(fā)展主要與雄激素作用下皮脂大量分泌、皮脂成分改變、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌定植、炎癥反應(yīng)與免疫等因素有關(guān)[2]。研究[3-4]表明，胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1， IGF-1）可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)激酶活化，包括磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase， PI3K），進(jìn)而結(jié)合下游蛋白激酶B（protein kinase B， AKT），促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖分化，皮脂分泌增多，從而誘發(fā)加重痤瘡。因此，PI3K/AKT信號(hào)通路是痤瘡皮脂代謝發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。隨著對(duì)痤瘡研究的不斷深入，飲食與痤瘡的關(guān)系逐漸受到重視。飲食和痤瘡之間的關(guān)系一直備受爭議，但近年來越來越多的研究[5-6]表明飲食對(duì)尋常痤瘡發(fā)病的潛在影響，使得皮膚科醫(yī)生開始重新思考飲食和痤瘡之間的潛在聯(lián)系。研究[7-8]表明，高血糖負(fù)荷飲食和乳制品的攝入會(huì)加劇痤瘡，而富含Omega-3多不飽和脂肪酸的魚類和健康油脂、膳食纖維、鋅的作用有利于改善痤瘡皮損，降低痤瘡發(fā)生率，這些飲食因素在體內(nèi)都能夠通過干預(yù)皮脂脂質(zhì)代謝而影響?zhàn)畀彽陌l(fā)生發(fā)展。

Omega-3多不飽和脂肪酸在各個(gè)學(xué)科領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注，在改善動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝、高脂血癥、胰島素抵抗等方面發(fā)揮著作用[9]。Omega-3多不飽和脂肪酸是一類人體不能自身合成的必需多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid， PUFA），Omega-3多不飽和脂肪酸包括α-亞麻酸（α-linolenic

acid， ALA）、二十碳五烯酸（ei-cosapentaenoic acid，

EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid， DHA）;ALA為植物性的脂肪酸，主要來源于亞麻籽油、核桃仁油、菜籽油、大豆油等植物種子;DHA和EPA主要來自于深海魚油、蝦類、藻類等海洋生物，其中深海魚油是Omega-3脂肪酸最主要的來源[10]。有關(guān)Omega-3多不飽和脂肪酸用于痤瘡治療的探討最早源于一項(xiàng)針對(duì)1 000多名來自美國北卡羅來納州的青少年的流行病學(xué)調(diào)查，顯示在食用大量富含Omega-3多不飽和脂肪酸的魚和海鮮的人群中，痤瘡的發(fā)生率顯著降低。在一項(xiàng)針對(duì)韓國人的隨機(jī)雙盲前瞻性實(shí)驗(yàn)中顯示每天服用2顆魚油（每顆魚油含有500 mg EPA和500 mg DHA），10周后，痤瘡患者炎性和非炎性痤瘡病灶均明顯減少，痤瘡嚴(yán)重程度等級(jí)基線降低[11]。用超快速液相色譜和串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)合的方法對(duì)痤瘡患者的血清進(jìn)行脂肪酸水平測定，結(jié)果顯示痤瘡患者血清EPA水平明顯降低，這首次報(bào)道了痤瘡患者血清EPA水平的改變，并支持使用Omega-3多不飽和脂肪酸作為痤瘡患者的輔助治療[12]。然Omega-3脂肪酸抗痤瘡機(jī)制尚未完全明晰，基于此，本實(shí)驗(yàn)以皮脂腺分泌旺盛的金黃地鼠皮脂腺斑為痤瘡模型，觀察Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)金黃地鼠皮脂腺斑的影響，進(jìn)一步研究Omega-3多不飽和脂肪酸調(diào)節(jié)痤瘡皮脂代謝紊亂的機(jī)制，旨在為痤瘡的治療帶來新的突破。

1 材料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康雄性金黃地鼠24只，體質(zhì)量110～130 g，分籠圈養(yǎng)于中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院動(dòng)物中心實(shí)驗(yàn)室（SPF級(jí)）。動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（京）2016-0011。全價(jià)營養(yǎng)顆粒飼料飼養(yǎng)，自由飲水，12 h光照及12 h黑夜，飼養(yǎng)溫度（22±2） ℃，濕度59%～65%。

1.2? 主要藥品、試劑及設(shè)備

Omega-3多不飽和脂肪酸魚油（批號(hào)：27602 B3587507G，規(guī)格：每顆含Omega-3 1 200 mg，美國NATURES BOUNTY公司）;異維A酸（國藥準(zhǔn)字：H10930210，上海信誼延安藥業(yè)有限公司）;AKT抗體（批號(hào)：10176-2-AP）、PI3K抗體（批號(hào)：20584-1-AP）均購于美國Proteintech公司。游標(biāo)卡尺（上海量具刀具廠）;輪轉(zhuǎn)石蠟切片機(jī)（上海徠卡貿(mào)易有限公司，型號(hào)：RM2235）;正置熒光顯微鏡（中國麥克奧迪實(shí)業(yè)有限公司，型號(hào)：Motic BA410）。

1.3? 動(dòng)物造模與分組給藥

選取金黃地鼠作為痤瘡模型[13]，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將24只金黃地鼠隨機(jī)分為以下4組：空白組、低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組，每組6只。根據(jù)人與動(dòng)物體表面積折算法[14]，低劑量魚油組金黃地鼠用240 mg/kg劑量魚油灌胃，高劑量魚油組金黃地鼠用1 200 mg/kg劑量魚油灌胃;異維A酸組金黃地鼠用5 mg/kg劑量異維A酸灌胃。每日1次，連續(xù)灌胃4周?？瞻捉M不施加任何干預(yù)。

1.4? 檢測指標(biāo)

1.4.1? 測量皮脂腺斑面積? 在干預(yù)的第0、28天用剃毛器將金黃地鼠雙側(cè)背部的毛剃除，使皮膚表面的皮脂腺斑清晰地露出。在自然光下，用游標(biāo)卡尺精確測量皮脂腺斑塊的最大橫徑（transverse diameter， DT）和最大縱徑（longitudinal diameter， DL），以DT×DL計(jì)算金黃地鼠皮脂腺斑的面積。

1.4.2? HE染色法觀察皮脂腺斑組織病理結(jié)構(gòu)? 干預(yù)28 d后處死金黃地鼠，將皮脂腺組織切下，用甲醛固定，乙醇脫水，石蠟切片包埋，蘇木-伊紅常規(guī)染色，顯微鏡下觀察皮脂腺大小、厚度及松散程度。

1.4.3? 免疫組化法檢測皮脂腺斑PI3K、AKT蛋白表達(dá)? 將石蠟切片脫蠟水化，滅活內(nèi)源性過氧化物酶，進(jìn)行抗原熱修復(fù)，加入5% BSA封閉液封閉非特異性抗原。用血清稀釋液按適量比例稀釋特異性一抗，PBS緩沖液沖洗3次;加入二抗山羊抗兔IgG抗體，37 ℃孵育30 min，PBS緩沖液沖洗3次;加入二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色液，蘇木素復(fù)染，待細(xì)胞著色而背底顏色較淡時(shí)馬上吸去顯色液，用蒸餾水迅速?zèng)_3次后加入PBS終止反應(yīng);脫水之后，封片，拍照。鏡下觀察，每張片子隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野（×200），細(xì)胞核呈棕黃染色為陽性細(xì)胞，計(jì)算每一視野中陽性細(xì)胞的平均光密度值。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均輸入計(jì)算機(jī)，用IBM SPSS Statistics 21.0軟件進(jìn)行處理。各檢測指標(biāo)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均以“x±s”表示，各組間計(jì)量資料比較用單因素方差分析，各組間計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 干預(yù)前后各組金黃地鼠皮脂腺斑面積變化情況

干預(yù)前各組金黃地鼠皮脂腺斑大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。與本組干預(yù)前相比，干預(yù)后各組金黃地鼠皮脂腺斑面積增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)后，低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組金黃地鼠皮脂腺斑面積均比空白組小，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與異維A酸陽性對(duì)照組相比，低劑量魚油組金黃地鼠皮脂腺班面積較大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），異維A酸陽性對(duì)照組與高劑量魚油組金黃地鼠皮脂腺斑面積無差異（P>0.05）。見表1。

2.2? 干預(yù)后各組金黃地鼠皮脂腺斑組織病理結(jié)構(gòu)比較

空白組金黃地鼠皮脂腺體積大而飽滿，呈分葉狀，排列較緊密較厚，腺葉數(shù)多，且腺葉較大;與空白組相比，低劑量魚油組、高劑量魚油組及異維A酸陽性對(duì)照組皮脂腺體積縮小，排列明顯疏松，重疊葉數(shù)稀少，皮脂腺厚度明顯變薄，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2和圖1。

2.3? 干預(yù)后各組金黃地鼠皮脂腺斑PI3K、AKT蛋白表達(dá)水平比較

干預(yù)后，各組金黃地鼠皮脂腺斑組織細(xì)胞核及細(xì)胞漿被PI3K、AKT抗體染色成深淺不一的棕黃色，即陽性細(xì)胞，其中空白組陽性細(xì)胞數(shù)量最多，且顏色最深，面積最大;低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組陽性細(xì)胞數(shù)量均比空白組少，顏色較空白組淺。見圖2。

與空白組相比，低劑量魚油組、高劑量魚油組、異維A酸陽性對(duì)照組PI3K蛋白、AKT蛋白表達(dá)量降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與異維A酸陽性對(duì)照組相比，高劑量魚油組AKT蛋白表達(dá)降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

Melnik等教授[15]認(rèn)為痤瘡是一種由“西方飲食”介導(dǎo)的“皮脂腺代謝性疾病”，典型的西方飲食有以下3個(gè)特點(diǎn)：（1）高糖和高碳水化合物;（2）大量乳制品攝入;（3）脂肪酸攝入比例不平衡，如過少Omega-3多不飽和脂肪酸和大量Omega-6多不飽和脂肪酸攝入。飲食因素能夠?qū)е缕ぶx紊亂。脂質(zhì)代謝紊亂圍繞著痤瘡發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)。總的來說，皮脂成分定量和定性改變顯著促進(jìn)了毛囊皮脂腺炎癥反應(yīng)和角化過度，改變皮膚微生態(tài)環(huán)境，誘導(dǎo)痤瘡發(fā)生[16]。痤瘡脂質(zhì)代謝存在很多基因調(diào)控位點(diǎn)，其中，PI3K/AKT信號(hào)通路是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡、自噬等多種生命活動(dòng)[17-18]。丁暢等[19]發(fā)現(xiàn)荷葉堿可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路來增加細(xì)胞自噬活性，從而減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積及細(xì)胞內(nèi)總膽固醇含量，改善動(dòng)脈粥樣硬化。目前，研究證實(shí)，PI3K/AKT信號(hào)通路與痤瘡皮脂代謝相關(guān)，微小RNA-338-3p（miR-338-3p）能夠減少人皮脂細(xì)胞中的脂肪生成（包括膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸），其機(jī)制是抑制皮脂腺細(xì)胞中PI3K/AKT信號(hào)通路的傳導(dǎo)[20]。

研究[21-22]表明Omega-3多不飽和脂肪酸能夠以濃度依賴的方式減低AKT和PI3K活性，阻斷其信號(hào)通路，這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。Tang等[23]發(fā)現(xiàn)Omega-3多不飽和脂肪酸能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子叉頭框架蛋白O1（forkhead box protein O1， FoxO1）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein， SREBP-1）在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，抑制脂肪生成。FoxO1是PI3K/AKT通路的下游因子，在SZ95皮脂腺細(xì)胞中活化的PI3K/Akt通過增加FoxO1的核輸出，降低其表達(dá)[24]。FoxO1不僅通過拮抗SREBP-1的表達(dá)來抑制皮脂脂肪生成，還可以負(fù)調(diào)控雷帕霉素復(fù)合物1，促進(jìn)皮脂細(xì)胞自噬，改善皮脂代謝，從而抑制痤瘡的發(fā)生發(fā)展[2，25]。由此可見，干預(yù)皮脂腺細(xì)胞中PI3K/AKT通路及其相關(guān)因子是減少皮脂產(chǎn)生和改善痤瘡的可能機(jī)制。

本實(shí)驗(yàn)以皮脂腺分泌旺盛的金黃地鼠為痤瘡模型，觀察Omega-3多不飽和脂肪酸干預(yù)后其皮脂腺斑面積、HE染色組織病理圖片及免疫組化改變，結(jié)果顯示Omega-3多不飽和脂肪酸能夠縮小金黃地鼠皮脂腺斑面積，使皮脂腺腺葉減少、腺體變薄、排列疏松，并且降低了金黃地鼠皮脂腺斑組織中PI3K、AKT蛋白表達(dá)水平（P<0.05），表明Omega-3多不飽和脂肪酸能夠通過PI3K/AKT通路抑制皮脂腺增生，調(diào)節(jié)皮脂脂質(zhì)代謝，從而達(dá)到防治痤瘡的效果。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明雖然Omega-3多不飽和脂肪酸改善皮脂腺斑增生作用不及異維A酸，但其對(duì)于痤瘡的有利作用應(yīng)當(dāng)引起我們對(duì)飲食與痤瘡的進(jìn)一步思考。在臨床診斷中，醫(yī)生可關(guān)注患者的飲食結(jié)構(gòu)，為患者提供飲食建議與管理，例如應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)食物Omega-3多不飽和脂肪酸的來源，建議增加深海魚、蝦類的食物，以補(bǔ)充食物源性的Omega-3多不飽和脂肪酸，以達(dá)到預(yù)防和輔助治療痤瘡的目的。本實(shí)驗(yàn)對(duì)于Omega-3多不飽和脂肪酸改善痤瘡皮脂分泌進(jìn)行了創(chuàng)新性的探討，但是接下來仍需要進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)、臨床觀察、回顧性研究等，從多方面、多角度，充分證實(shí)Omega-3多不飽和脂肪酸對(duì)痤瘡預(yù)防和治療的積極作用。

參考文獻(xiàn)

[1] VOS T， FLAXMAN A D， NAGHAVI M， et al. Years lived with disability （YLDs） for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010： A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. The Lancet， 2012， 380（9859）： 2163-2196.

[2] CONG T X， HAO D， WEN X， et al. From pathogenesis of acne vulgaris to anti-acne agents[J]. Archives of Dermatological Research， 2019， 311（5）： 337-349.

[3] 王? 鴻，鄧永瓊，熊? 霞.痤瘡再認(rèn)識(shí)[J].臨床皮膚科雜志，2019，48（12）：774-777.

[4] MELNIK B. Linking diet to acne metabolomics， inflammation， and comedogenesis： An update[J]. Clinical， Cosmetic and Investigational Dermatology， 2015， 8（5）： 371-388.

[5] CLATICI V G， VOICU C， BARINOVA E， et al. Butterfly effect and acne-The role of diet[J]. Dermatologic Therapy， 2020， 33（6）： e13832.

[6] BALDWIN H， TAN J. Effects of diet on acne and its response to treatment[J]. American Journal of Clinical Dermatology， 2021， 22（1）： 55-65.

[7] BALI['][C] A， VLA[ˇ][S]I['][C] D， [ˇ][Z]U[ˇ][Z]UL K， MARINOVI['][C] B， BUKVI['][C] MOKOS Z. Omega-3 Versus Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids in the Prevention and Treatment of Inflammatory Skin Diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2020，? 21（3）： 741-766.

[8] KUCHARSKA A， SZMUR?O A， SI['][N]SKA B. Significance of diet in treated and untreated acne vulgaris[J]. Postepy Dermatologii i Alergologii， 2016， 33（2）： 81-86.

[9] KAUR N， CHUGH V， GUPTA A K. Essential fatty acids as functional components of foods-a review[J]. Journal of Food Science and Technology， 2014， 51（10）： 2289-2303.

[10] SEN D， KAHVECI D. The global research progress of enzymatic processing of oils with Omega 3 polyunsaturated fatty acids[J]. 糧油食品科技， 2020， 28（4）： 93-99.

[11] JUNG J Y， KWON H H， HONG J S， et al. Effect of dietary supplementation with Omega-3 fatty acid and gamma-linolenic acid on acne vulgaris： A randomised， double-blind， controlled trial[J]. Acta Dermato Venereologica， 2014， 94（5）： 521-525.

[12] ASLAN [I][·]， ?ZCAN F， KARAARSLAN T， et al. Decreased eicosapentaenoic acid levels in acne vulgaris reveals the presence of a proinflammatory state[J]. Prostaglandins & Other Lipid Mediators， 2017， 128（1）： 1-7.

[13] 苗明三，付珍娜，田? 碩.痤瘡動(dòng)物模型制備規(guī)范（草案）[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（1）：197-200.

[14] 徐叔云.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：345-362.

[15] MELNIK B C. Western diet-induced imbalances of FoxO1 and mTORC1 signalling promote the sebofollicular inflammasomopathy acne vulgaris[J]. Experimental Dermatology， 2016， 25（2）： 103-104.

[16] OTTAVIANI M， FLORI E， MASTROFRANCESCO A， et al. Sebocyte differentiation as a new target for acne therapy： An in vivo experience[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2020， 34（8）： 1803-1814.

[17] MU D， LI D Y， LI J H， et al. Long non-codingRNA HULCprotects against atherosclerosis via inhibition of PI3K/AKT signaling pathway[J]. IUBMB Life， 2021， 73（1）： 202-212.

[18] HUANG X J， LIU G H， GUO J， et al. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes[J]. International Journal of Biological Sciences， 2018， 14（11）： 1483-1496.

[19] 丁? 暢，銀萍，趙? 奇，等.荷葉堿通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)自噬減少巨噬細(xì)胞泡沫化的機(jī)制研究[J].中國病理生理雜志，2020，36（7）：1230-1236.

[20] 劉? 佳.miR-338-3p通過調(diào)控AKT信號(hào)通路抑制皮膚炎癥及肺癌發(fā)展的研究[D].哈爾濱：東北林業(yè)大學(xué)，2018.

[21] HUANG Z， LIU C N， CAI P Z， et al. Omega-3PUFA attenuates MNU-induced colorectal cancer in rats by blocking PI3K/AKT/bcl-2 signaling[J]. OncoTargets and Therapy， 2020， 13： 1953-1965.

[22] YIN Y Q， SUI C G， MENG F D， et al. The Omega-3 polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid inhibits proliferation and progression of non-small cell lung cancer cells through the reactive oxygen species-mediated inactivation of the PI3K/Akt pathway[J]. Lipids in Health and Disease， 2017， 16（1）： 87.

[23] TANG M M， FLOYD S， CAI H L， et al. The status of ω-3 PUFAs influence chronic unpredicted mild stress-induced metabolic side effects in rats through INSIG/SREBP pathway[J]. Food & Function， 2019， 10（8）： 4649-4660.

[24] MIRDAMADI Y， THIELITZ A， WIEDE A， et al. Insulin and insulin-like growth factor-1 can modulate the phosphoinositide-3-kinase/Akt/FoxO1 pathway in SZ95 sebocytes in vitro[J]. Molecular and Cellular Endocrinology， 2015， 415： 32-44.

[25] AKTAC KARABAY E， SALT1K Z A， UNAY DEMIREL ?. Evaluation of serum FoxO1， mTORC1， IGF-1， IGFBP-3 levels， and metabolic syndrome components in patients with acne vulgaris： A prospective case-control study[J]. Dermatologic Therapy， 2020， 33（6）： e13887.