替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林對(duì)老年急性ST段抬高型心肌梗死伴糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4、高敏C反應(yīng)蛋白水平及預(yù)后的影響▲

岑開(kāi)源 宋仁義 蔣英全 杜 瑩 李 晶 于海波 覃遠(yuǎn)文

(1 廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，梧州市 543000，電子郵箱：cky163163@163.com；2 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京市 100000；3 佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江省佳木斯市 154000；4 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江省佳木斯市 154000)

《中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示，2018年我國(guó)心血管病患病人數(shù)接近2.9億人次，死亡率與重復(fù)住院率高居全國(guó)之首，其中急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)為我國(guó)老年病患者的主要死因[1]。由于老年患者自身基礎(chǔ)疾病多、病情復(fù)雜、變化快、冠脈缺血和不良事件與出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，因此提高老年ASTEMI伴糖尿病患者的療效和安全性至關(guān)重要。國(guó)外研究表明，視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)與急性冠脈綜合征密切相關(guān)，幾乎參與了冠脈血栓事件的整個(gè)病理生理機(jī)制調(diào)節(jié)，貫穿炎癥反應(yīng)及各種脂質(zhì)代謝過(guò)程，且與冠脈的病變程度呈正相關(guān)，在一定程度上提示患者的預(yù)后情況[2]。目前抗炎和抗血小板仍是治療ASTEMI的關(guān)鍵，也是臨床治療超急性期和急性期心肌梗死的主要策略[3]。血清高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)可能是急性心肌梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素，以上研究提示hs-CRP和RBP4兩者均是判斷冠脈狹窄程度和預(yù)測(cè)急性血栓栓塞事件預(yù)后的重要指標(biāo)[4-6]。國(guó)外有學(xué)者指出，ASTEMI心血管損傷加速，誘導(dǎo)全身血管免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和纖溶亢進(jìn)反應(yīng)，促進(jìn)冠脈血管斑塊的生成和誘導(dǎo)斑塊的破裂和不穩(wěn)定性，可能是冠脈病變和急性心血管不良事件的罪魁禍?zhǔn)譡7]。替格瑞洛作為新一代可逆性P2Y12受體拮抗劑，既具有更快、更強(qiáng)的抗血小板效果，還具有很強(qiáng)的抗炎抗栓作用，目前已被國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行ASTEMI指南所推薦[8-11]。因此，本研究探討替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)老年ASTEMI伴糖尿病患者血清hs-CRP和RBP4水平的影響及其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年7月于廣西桂東人民醫(yī)院和佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療的ASTEMI伴糖尿病老年患者286例。ASTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：(1)肌鈣蛋白升高和/或下降，且至少一次大于正常值，同時(shí)伴有下列臨床表現(xiàn)之一，即① 急性心肌缺血表現(xiàn)；② 缺血性心電圖的動(dòng)態(tài)演變；③ 新的病理性Q波；④ 節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常和/或存活心肌丟失；⑤ 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層成像技術(shù)檢查提示冠狀動(dòng)脈血栓。(2)當(dāng)癥狀和體征不典型時(shí)，每15～30 min心電圖ST-T段發(fā)生動(dòng)態(tài)抬高性演變的老年糖尿病患者亦可確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～80歲；(2)滿足ASTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)入院前確診糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)自身免疫性疾病患者；(2)嚴(yán)重出血性疾病患者；(3)有抗凝或抗血小板禁忌證者；(4)半年內(nèi)手術(shù)史或外傷創(chuàng)傷病史；(5)急性腦卒中病史；(6)急性肺栓塞患者；(7)急慢性感染性疾病患者；(8)惡性腫瘤患者；(9)嚴(yán)重肝腎功能不全患者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各143例。兩組患者的臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究均通過(guò)兩家醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者臨床資料的比較

組別n三酰甘油(x±s,mmol/L)血小板計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)LDL-C (x±s,mmol/L)HDL-C (x±s,mmol/L)血清肌酐(x±s,mol/L)對(duì)照組1432.34±0.58215.00±100.253.45±1.321.49±0.32105.28±20.87觀察組1432.45±0.89238.00±110.693.62±1.181.39±0.56102.78±25.58 t/χ2值1.2381.8421.1481.8540.906P值0.2170.0670.2520.0650.366

1.2 治療方法 全部患者均行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療：按國(guó)家胸痛中心要求，給藥負(fù)荷量后啟動(dòng)急診PCI治療。兩組患者均于PCI術(shù)后第2天口服阿司匹林腸溶片(拜耳公司，批號(hào)：H20130340)100 mg/次，1次/d；皮下注射低分子肝素鈉100 IU/kg，每12 h一次；靜滴泮托拉唑鈉[13]40 mg/次，1次/d，泮托拉唑靜滴和低分子肝素鈉皮下注射均連續(xù)治療5 d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組口服硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲公司，批號(hào)：H20056410)，首次給藥劑量300 mg/次，1次/d，此后維持75 mg/次，1次/d，連續(xù)治療30 d。觀察組口服替格瑞洛(AstraZeneca AB，批號(hào)：J20171077)，首次給藥劑量180 mg，此后維持90 mg/次，2次/d，連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于PCI術(shù)前(未進(jìn)行藥物治療前)和術(shù)后第3天、第7天、第14天，空腹12 h后采集肘前靜脈血4～5 mL，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定兩組患者的血清RBP4水平(試劑盒購(gòu)自R&D Systems公司，批號(hào)：20100306)和hs-CRP水平(試劑盒購(gòu)自Beckman公司，批號(hào):M202090)。(2)觀察治療30 d內(nèi)兩組患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和不良出血事件發(fā)生情況，其中MACE包括心肌梗死再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡，不良出血事件包括鏡下血尿、鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血、咳血等表現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后RBP4和hs-CRP水平的比較 兩組患者的RBP4和hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.923，P組間=0.022；F組間=9.089，P組間=0.003)，其中在術(shù)后第3天、第7天、第14天，觀察組的RBP4水平低于對(duì)照組，在術(shù)后第7天、第14天，觀察組的hs-CRP水平低于對(duì)照組(均P<0.05)；分組與時(shí)間均無(wú)交互效應(yīng)(F交互=1.358，P交互=0.211；F交互=0.419，P交互=0.910)； RBP4和hs-CRP水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=1 804.708，P組間<0.001；F時(shí)間=883.837，P組間<0.001)。見(jiàn)表2、表3。

表2 兩組患者治療前后RBP4水平的比較

表3 兩組患者治療前后hs-CRP水平的比較

2.2 兩組患者M(jìn)ACE及不良出血事件發(fā)生情況的比較 兩組患者治療30 d內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件和停藥及減量情況。觀察組患者的MACE的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，但心肌梗死再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者的不良出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者M(jìn)ACE和不良出血事件發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

ASTEMI因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)急性心肌缺血及嚴(yán)重的管腔狹窄，且尚未形成有效的側(cè)支循環(huán)，心臟血供突然驟減或中斷，誘發(fā)急性心血管事件，死亡率高達(dá)50%[12,14]。因此PCI成為治療ASTEMI的主要策略。PCI術(shù)后ASTEMI患者體內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和纖溶反應(yīng)，增加了臨床MACE和不良預(yù)后的發(fā)生率[15]。hs-CRP 和RBP4是評(píng)估冠脈病變和預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)[3-4]，因此研究PCI術(shù)后RBP4和hs-CRP水平變化的意義重大。氯吡格雷受肝臟代謝活性影響，其抗血小板作用具有非可逆性，且個(gè)體化代謝差異大，易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗效應(yīng)，導(dǎo)致臨床MACE和不良預(yù)后的發(fā)生率高于替格瑞洛[16]。因此，對(duì)于ASTEMI伴糖尿病老年患者這類特殊的高危群體，推薦選擇更安全、抗血小板作用更強(qiáng)并具有可逆性的替格瑞洛治療。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后第3天、第7天、第14天，觀察組的RBP4水平低于對(duì)照組，在術(shù)后第7天、第14天，觀察組的hs-CRP水平低于對(duì)照組，觀察組患者的MACE發(fā)生率低于對(duì)照組(均P<0.05)。這提示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更高效、更強(qiáng)的抗栓和抗炎作用，可抑制血小板黏附、聚集和血管內(nèi)皮炎性物質(zhì)的產(chǎn)生，降低30 d MACE的發(fā)生率。替格瑞洛可通過(guò)改善PCI術(shù)后強(qiáng)烈的血管炎癥介質(zhì)反應(yīng)，復(fù)活因急性心肌梗死急性期導(dǎo)致缺血缺氧的頓抑心肌細(xì)胞來(lái)減少老年ASTEMI伴糖尿病患者血液纖溶亢進(jìn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的RBP4[17-18]；此外，替格瑞洛可通過(guò)降低老年ASTEMI伴糖尿病患者血清RBP4水平，穩(wěn)定糖脂代謝，減緩急性期冠脈血管脂質(zhì)化和脂肪細(xì)胞的堆積沉淀，控制炎性介質(zhì)hs-CRP的釋放，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞增生，穩(wěn)定斑塊性質(zhì)，從而減少M(fèi)ACE。替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更高效的另一原因可能與其負(fù)反饋調(diào)節(jié)腺苷水平和非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腺苷磷酸化酶等發(fā)揮抑制RBP4作用有關(guān)[19-21]。觀察組患者的MACE的發(fā)生率低于對(duì)照組的原因可能與氯吡格雷的生物效應(yīng)或氯吡格雷抵抗與個(gè)體差異及 CYP2C19的基因多態(tài)性有關(guān)，氯吡格雷經(jīng)CYP2C19酶的代謝途徑對(duì)質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)生明顯的藥物動(dòng)力學(xué)影響，而替格瑞洛則不受其影響[22]。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療老年ASTEMI伴糖尿病患者，在減輕炎癥反應(yīng)和減少M(fèi)ACE方面均優(yōu)于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，具有更好的抗炎、抗血栓和PCI術(shù)后心臟的保護(hù)作用。但本研究隨訪時(shí)間短，樣本量少，研究結(jié)論仍需行大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。