吲達(dá)帕胺聯(lián)合厄貝沙坦對(duì)高血壓并發(fā)充血性心力衰竭患者的療效及凝血-纖溶系統(tǒng)的影響*

李曉丹 張寶翠 李麗晶 戴桂云

(遼陽市中心醫(yī)院，遼寧 遼陽 111000)

高血壓作為中老年群體常見病、多發(fā)病，是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓升高為典型特征的慢性心血管疾病，其發(fā)生率較高，全球約有10億人患者，且呈逐年遞增趨勢(shì)，儼然成為全世界公共衛(wèi)生問題[1]。高血壓極易引發(fā)充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)，導(dǎo)致心室泵血或充盈能力減退，心臟出現(xiàn)不同程度肥厚增大，長期以往，心臟負(fù)荷隨之增加，進(jìn)一步加重心肌損傷，威脅患者的生命健康[2]。此外，長期高血壓會(huì)致使動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重細(xì)小動(dòng)脈廣泛收縮痙攣，增加外周阻力，延緩血流速度，從而對(duì)內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)均起到激活作用；合并CHF時(shí)心臟收縮功能下降，加重血流減慢及瘀滯現(xiàn)象，造成凝血傾向更加嚴(yán)重，從而導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)異常，出現(xiàn)血栓前狀態(tài)，不利于老年患者預(yù)后[3]。臨床治療不僅要積極控制患者血壓維持在正常水平，還要保證凝血-纖溶系統(tǒng)正常，對(duì)良好控制CHF，預(yù)防血栓形成均具有重要意義。目前，臨床針對(duì)高血壓的治療，尤其是嚴(yán)重高血壓患者，不能局限于單一藥物治療，不僅無法達(dá)到滿意療效，且隨著藥物劑量增加，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)也隨著增加，影響患者的治療依從性和整體治療效果[4]。因此，臨床合理的聯(lián)合用藥方案在治療高血壓并發(fā)CHF顯得意義重大。作為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑的厄貝沙坦，其阻斷Ang效果明顯優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，且不會(huì)影響緩激肽代謝，安全性良好[5]。而作為噻嗪類利尿劑的吲達(dá)帕胺，能發(fā)揮降血壓、擴(kuò)張外周血管、減輕心臟負(fù)荷、抑制心肌纖維化的功效，達(dá)到逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的目的[6]。本文現(xiàn)將上述兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用于本院86例高血壓并發(fā)CHF患者的前瞻性研究中，探討其療效及對(duì)凝血-纖溶系統(tǒng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月～2019年10月本院住院治療的86例高血壓并發(fā)CHF患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國高血防治指南2010》[7]符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢測(cè)舒張壓(DBP)在90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)及以上，或收縮壓(SBP)在140 mmHg及以上者；參照《中國心力衰竭診斷和治療指南(2014版)》[8]符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)不足50%，靜息狀態(tài)下，心率達(dá)65次/min以上，符合美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)[9]的心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)者；年齡55～80歲；病例資料完整，能配合實(shí)驗(yàn)要求完成實(shí)驗(yàn)和隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：低血壓者；Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者；竇性心動(dòng)過緩者；合并先天性心臟病、心臟瓣膜病及心包疾病等其他心臟疾病引發(fā)CHF者；自身免疫性疾病者；合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征者；腦卒中者；肝腎功能障礙者；肺源性心臟病者；嚴(yán)重心律失常者；合并甲狀腺功能障礙者；惡性腫瘤疾病者；妊娠、哺乳期者。86例患者符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書，無脫組病例。依照入院時(shí)間進(jìn)行排序，并由Excel表中Rand函數(shù)自動(dòng)生產(chǎn)隨機(jī)數(shù)字表的分組方式，將上述病例均分為對(duì)照組和觀察組，每組43例。

1.2 方法 所有患者經(jīng)接受低鹽、低脂飲食干預(yù)，指導(dǎo)其適量運(yùn)動(dòng)，給予其吸氧、強(qiáng)心利尿、血管擴(kuò)張劑等治療，并定期監(jiān)測(cè)血壓、血糖水平，進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查和肝腎功能檢測(cè)。對(duì)照組給予厄貝沙坦(國藥準(zhǔn)字H20030016，產(chǎn)自浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：75 mg)治療，首次給藥劑量為150 mg/d，于清晨8∶00口服1次，根據(jù)患者血壓水平調(diào)整用藥劑量，每1～2周增加藥物劑量75 mg，每日最大劑量不超過300 mg，連續(xù)服用3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上加予吲達(dá)帕胺(國藥準(zhǔn)字H44020885，產(chǎn)自廣東安諾藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2.5 mg)2.5 mg/d口服治療，每日1次，治療時(shí)間為3個(gè)月。選用的利尿劑對(duì)吲達(dá)帕胺無明顯影響。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓水平 采用智能電子血壓計(jì)監(jiān)測(cè)兩組患者的血壓水平，血壓指標(biāo)為SBP、DBP，取3次檢測(cè)的平均值，檢測(cè)時(shí)間為治療前及治療3個(gè)月后上午10∶00。

1.3.2 心功能指標(biāo) 應(yīng)用多普勒彩色超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者的心功能，心功能指標(biāo)涉及左心室舒張期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。診斷時(shí)間為治療前及治療3個(gè)月后。

1.3.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7,10]顯效：SBP低于130 mmHg或未恢復(fù)正常水平但下降幅度在30 mmHg以上，NYHA改善在2級(jí)及以上，CHF癥狀明顯緩解；有效：SBP降至正常水平或未達(dá)正常水平但下降幅度在10～29 mmHg，NYHA改善1級(jí)，CHF癥狀有所緩解；未達(dá)標(biāo)：SBP下降幅度低于10 mmHg，NYHA改善低于1級(jí)或CHF癥狀加重甚至死亡。

1.3.4 生化指標(biāo)測(cè)定 于治療前及治療3個(gè)月后清晨，采集兩組患者空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體(PAC-1)、P-選擇素(CD62P)表達(dá)水平，采用免疫分析儀測(cè)定血漿D-二聚體(D-D)水平，以凝血酶法檢測(cè)血漿纖維蛋白原(FIB)含量，以發(fā)色底物法測(cè)定血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組基線資料特征分布均衡，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料對(duì)比

2.2 兩組治療前后的血壓及心功能情況比較 治療3個(gè)月后，兩組患者的DBP、SBP值較治療前顯著降低(P<0.05)，兩組LVEDD、LVESD值較治療前顯著降低(P<0.05)，以上指標(biāo)觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組LVEF值較治療前顯著增加(P<0.05)，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的血壓及心功能情況對(duì)比

2.3 兩組療效比較 觀察組臨床療效高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效對(duì)比[n(×10-2)]

2.4 兩組治療前后的血小板標(biāo)志物水平比較 治療3個(gè)月后，兩組患者的血小板PAC-1、CD62P水平相比治療前有顯著降低(P<0.05)，觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的血小板標(biāo)志物水平對(duì)比

2.5 兩組治療前后的凝血-纖溶指標(biāo)變化比較 治療3個(gè)月后，兩組患者的血漿D-D、FIB、PAI-1水平相比治療前有顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組血漿T-PA相比治療前有顯著升高(P<0.05)，觀察組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后的凝血-纖溶指標(biāo)變化對(duì)比

3 討論

臨床針對(duì)高血壓并發(fā)CHF的治療目標(biāo)不僅在于實(shí)現(xiàn)有效、穩(wěn)定地維持血壓為正常水平，還需有效擴(kuò)張外周血管，以減輕外周阻力，降低左心室的負(fù)荷，繼而糾正心臟神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，防止左心室重構(gòu)，預(yù)防血栓形成，以延緩CHF病情[11]。ACEI雖為高血壓合并CHF治療的首選藥物，但阻斷Ang的完全性效果不佳，極易造成醛固酮逃逸[12-14]。厄貝沙坦在不影響緩激肽代謝的前提下，對(duì)Ang的拮抗效應(yīng)強(qiáng)于ACEI，通過對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)產(chǎn)生拮抗效應(yīng)，以降低血壓和心臟負(fù)荷，進(jìn)而提高心功能和心室順應(yīng)性，有利于調(diào)節(jié)心臟神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，且避免引起干咳等不良反應(yīng)，藥物安全性良好，從而逐漸應(yīng)用于CHF治療中[15]。

吲達(dá)帕胺的藥物半衰期長達(dá)24 h，與其他藥物聯(lián)合使用能增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)，不僅能通過作用于小動(dòng)脈血管壁平滑肌，減輕其對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，擴(kuò)張小動(dòng)脈，促使外周血管阻力得以降低，進(jìn)而達(dá)到阻礙遠(yuǎn)端腎小管重吸收；同時(shí)，并通過阻礙血管平滑肌Ca2+內(nèi)流，強(qiáng)化前列腺素E2(PGE2)和前列腺環(huán)素(PGI2)合成作用，以降低血管對(duì)血管升壓素的敏感性，對(duì)血管收縮產(chǎn)生明顯抑制效應(yīng)，發(fā)揮明顯降血壓效果；此外，能對(duì)心臟起到良好保護(hù)作用，通過減輕心臟前后負(fù)荷，以阻礙心肌細(xì)胞增殖和重構(gòu)過程，從而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[16-17]。本研究中吲達(dá)帕胺片與厄貝沙坦聯(lián)合治療能改善高血壓并發(fā)CHF患者血壓水平和心功能，效果優(yōu)于單純厄貝沙坦治療。本研究中聯(lián)合治療的臨床總有效率可達(dá)95.35%，與陳曉燕等[18]報(bào)道的93.35%相比一致。

有文獻(xiàn)[19]指出，CHF患者的血液處于高凝狀態(tài)，能增加血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高血壓一旦誘發(fā)CHF，可造成交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)處于功能亢進(jìn)狀態(tài)，極易激活血小板，加之內(nèi)皮細(xì)胞受損，多種細(xì)胞因子大量釋放，進(jìn)而促進(jìn)血小板活化[20]。血小板活化可促進(jìn)PAC-1高水平表達(dá)并分布細(xì)胞膜表面，可改變其構(gòu)象與去配體高親和力結(jié)合，加速血小板聚集受損血管壁，同時(shí)，還可與凝血酶原結(jié)合，提高血酶的轉(zhuǎn)化率，加速血栓形成。血小板CD62P經(jīng)血小板活化后，一方面能促使單核細(xì)胞與血管受損處的血小板產(chǎn)生粘附效應(yīng)，造成纖維沉積，從而啟動(dòng)血栓形成過程；另一方面可參與炎癥反應(yīng)過程，與多核中性粒細(xì)胞結(jié)合，影響血流的高剪切力，促進(jìn)多核中性粒細(xì)胞激活[21]。血漿DD、FIB、PAI-1、t-PA是反映凝血-纖溶系統(tǒng)的常見生化標(biāo)志物[22-24]。厄貝沙坦能通過阻斷血管緊張素Ⅱ所介導(dǎo)的PAI-1表達(dá)水平，以改善腎素-血管緊張肽系統(tǒng)，同時(shí)，能通過緩激肽增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)t-PA的大量釋放，促使PAI-1和t-PA水平處于平衡狀態(tài)，進(jìn)而糾正凝血-纖溶功能障礙[25]；而聯(lián)合吲達(dá)帕胺片能發(fā)揮協(xié)同增效作用，在不影響糖脂代謝的前提下，可能通過改善外周循環(huán)壓力和動(dòng)脈順應(yīng)性，糾正心肌代謝異常，從而間接影響凝血-纖溶系統(tǒng)[26]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)3個(gè)月的吲達(dá)帕胺片與厄貝沙坦聯(lián)合治療后能降低血小板PAC-1、CD62P表達(dá)含量，以抑制血小板活化，下調(diào)血漿D-D、FIB、PAI-1水平并上調(diào)血漿t-PA表達(dá)水平，以改善機(jī)體高凝狀態(tài)和并存纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。

4 結(jié)論

吲達(dá)帕胺片聯(lián)合厄貝沙坦治療高血壓并發(fā)CHF的療效顯著，能明顯改善患者的血壓水平和心功能，并可通過降低血小板PAC-1、CD62P、血漿D-D、FIB水平，糾正PAI-1、t-PA失衡狀態(tài)，以改善患者凝血-纖溶系統(tǒng)，減輕其病情。