外科內(nèi)鏡診療膽道狹窄的前沿與熱點(diǎn)*

李汛 岳平

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科，甘肅 蘭州 730030)

膽管狹窄(Biliary stricture，BS)是一種常見的臨床疾病，多伴隨梗阻性黃疸。依據(jù)病理性質(zhì)，膽管狹窄可分為良性狹窄及惡性狹窄，臨床常用診斷手段如B超、CT及MRI等，對其診斷的敏感性為90%～98%，特異性僅為30%～90%[1]，一些病例常規(guī)手段難以明確診斷，導(dǎo)致處理方式難以抉擇。為提高確診率，衍生出經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)、經(jīng)口膽道鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等一系列診斷新方法；膽管狹窄的治療方式逐漸發(fā)展為以外科手術(shù)和內(nèi)鏡微創(chuàng)治療為主，輔以射頻消融、光動力、磁壓榨等諸多治療新方式。但膽管狹窄的診治過程仍存在諸多難點(diǎn)和爭議，本文就外科內(nèi)鏡診療膽道狹窄的國內(nèi)外前沿與熱點(diǎn)問題進(jìn)行評述，以期為臨床診療及科研拓寬思路。

1 膽管狹窄的病因及流行病學(xué)

膽管狹窄是指各種因素所致的肝內(nèi)和/或肝外膽管系統(tǒng)的節(jié)段性狹窄，影像學(xué)表現(xiàn)為膽管腔內(nèi)局限性狹小，引起膽汁排出受阻的一種疾病。膽道狹窄病因眾多，依據(jù)狹窄引起的原因，可分為良性、惡性及不明原因的膽道狹窄。良性膽道狹窄以醫(yī)源性膽道損傷為主，其他有炎性膽道疾病，膽道缺血以及一些少見病因。而惡性膽道狹窄可分為由胰腺及膽管惡性腫瘤，或其他惡性腫瘤侵犯膽管或肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫膽管所致。其中，以不明原因的膽管狹窄診治尤為困難。

膽囊切除術(shù)是醫(yī)源性膽道損傷的主要原因，隨著腹腔鏡時代的來臨，膽道并發(fā)癥的發(fā)生率較開腹時代增加了2～3倍，目前醫(yī)源性膽道損傷國外發(fā)生率為0.21%～0.86%，國內(nèi)報道為0.1%～1%[2-3]；此外，肝移植術(shù)后膽道狹窄的發(fā)生率為10%～40%，隨著腹腔鏡的廣泛普及和肝移植手術(shù)量的增加，醫(yī)源性膽道狹窄的比例日益增長。另外，13.8%的慢性胰腺炎會導(dǎo)致膽管狹窄；IgG4 相關(guān)疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD )是一類近年逐漸被認(rèn)識的疾病，其名稱的統(tǒng)一僅有10年時間[4]。隨著人們對IgG4相關(guān)疾病的認(rèn)識，越來越多IgG4相關(guān)膽管炎及胰腺炎在臨床得以鑒別及正確治療。IgG4-RD酷似惡性腫瘤，在以往行胰十二指腸切除術(shù)后病理證實為良性的病例多與該疾病相關(guān)[5]。據(jù)日本指南報道[6]，自身免疫性胰腺炎(Autoimmune pancreatitis，AIP)的發(fā)病率為 1.4～4.6/10萬，IgG4相關(guān)硬化性膽管炎IgG4-SC(Sclerosing cholangitis, IgG4-SC)的發(fā)病率略低，為0.5～1.8/10萬。AIP與IgG4-SC常同時存在于一個患者，首診為IgG4-SC者，90%以上合并AIP，而首診AIP的患者中，約39%合并IgG4-SC[6]。胰頭惡性腫瘤占膽管惡性狹窄的70%左右，而膽管惡性腫瘤占20%～30%，其全球發(fā)病率為2.1/10萬[7]，而中國屬于膽管癌高發(fā)地區(qū)，我國北部地區(qū)高于南部地區(qū)，作為東南沿海城市的上海，其發(fā)病率高達(dá)7.55/10萬。其他膽道惡性狹窄如壺腹癌、膽囊癌、十二指腸乳頭癌、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性疾病僅占很少比例。

2 外科內(nèi)鏡診治膽管狹窄的現(xiàn)狀及前沿

膽管狹窄的性質(zhì)直接決定治療方式。盡管目前診斷手段較多，通過充分的術(shù)前評估(實驗室檢查、影像學(xué)檢查及細(xì)胞學(xué)檢查)后仍有部分無法確定狹窄的性質(zhì)，高達(dá)20%的膽道狹窄術(shù)前無法定性，25%疑似惡性狹窄手術(shù)切除后確診為良性[1]。鑒于此，術(shù)前診斷顯得尤為重要。目前，膽管狹窄術(shù)前診斷方式較多，B超、CT和MRCP是最為常規(guī)的診斷方式，二者結(jié)合絕大多數(shù)能明確診斷，如果上述檢查無法判定，則可考慮其他方式，總體可分為四類。

第一類是診斷性ERCP及相關(guān)技術(shù)，包括膽汁細(xì)胞學(xué)活檢、細(xì)胞刷檢、內(nèi)鏡下細(xì)針抽吸活檢、刮片細(xì)胞學(xué)檢查、光學(xué)相關(guān)斷層成像術(shù)、活檢鉗活檢。ERCP下刷檢是最常用的方法，單純細(xì)胞學(xué)刷檢的敏感性為35%～70%，而特異性通常超過90%，惡性狹窄的陽性率刷檢僅為20%～35%，結(jié)合細(xì)胞學(xué)最高可達(dá)50%[8]。此外，超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(Fine-needle aspiration, FNA)聯(lián)合細(xì)胞學(xué)刷檢與單獨(dú)使用這兩種方法相比，具有更高的敏感性(73%～77%)[9]。光學(xué)相干斷層成像術(shù)(Optical coherence tomography, OCT)是一種新興的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，通過紅外光反射來產(chǎn)生高分辨的組織橫斷面圖像，早期多用于眼科，眼前部的透明結(jié)構(gòu)有利于對視網(wǎng)膜進(jìn)行高分辨率成像。近期研究顯示，該技術(shù)可以增強(qiáng)內(nèi)鏡對食管、胃、膽管、胰管和結(jié)腸淺表層的成像，獲得整個消化道上皮的高分辨率影像，可提高診斷膽道惡性狹窄的敏感性[10]。鉗夾活檢的敏感性為43%～88%，而特異性與細(xì)胞學(xué)刷檢相當(dāng)(>90%)[11]?；顧z鉗的膽道活檢操作有一定技術(shù)難度，我中心開發(fā)了一種利用外鞘管引導(dǎo)活檢鉗的方法，可避免十二指腸乳頭切開，降低潛在手術(shù)后并發(fā)癥[12]。一項研究納入了133例患者，每例患者至少10份樣本，鉗夾活檢技術(shù)診斷惡性腫瘤的敏感性為72%，特異性為100%[13]。

第二類是膽道鏡直視診斷及活檢技術(shù)，包括經(jīng)竇道膽道鏡、經(jīng)口膽道鏡檢查及活檢。有竇道的患者可進(jìn)行膽道鏡檢查及活檢，直視下觀察膽道黏膜及血管改變；此外，經(jīng)口膽道鏡(Peroral cholangioscopy，POC)及SpyGlass亦可完成直視診斷及活檢，活檢陽性率高達(dá)93%，但POC最主要的缺點(diǎn)是操作困難，價格昂貴，容易損壞，臨床應(yīng)用較少；SpyGlass膽道子鏡光纖直視系統(tǒng)于2013年由美國波士頓科學(xué)(Boston Scientific)公司引入國內(nèi)市場，第二代SpyGlassTMDS系統(tǒng)于2017年9月開始在國內(nèi)應(yīng)用，對膽道狹窄的診斷具有重要地位，是目前國內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的膽道直視系統(tǒng)。該系統(tǒng)操作相對簡單，經(jīng)內(nèi)鏡工作孔道進(jìn)入，有1.2 mm輔助通道，完成膽道活檢。

第三類是超聲內(nèi)鏡相關(guān)檢查技術(shù)，包括EUS-FNA及膽管腔內(nèi)超聲 (Intraductal ultrasound, IDUS)。EUS-FNA的總體敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別為77%、100%、100%、29%和79%[14]；如果刷檢結(jié)果為陰性，則EUS-FNA是診斷近端膽道狹窄的敏感方法，但陰性的FNA活檢結(jié)果并不能排除惡性腫瘤。IDUS 微型探頭可以通過內(nèi)鏡工作通道直接進(jìn)入膽管，可根據(jù)膽管的解剖及獨(dú)特的超聲成像特點(diǎn)來幫助區(qū)分良性與惡性膽管狹窄，與EUS相比，IDUS能夠更好地評估近端膽道系統(tǒng)及周圍結(jié)構(gòu)，如肝右動脈、門靜脈等，IDUS的準(zhǔn)確度顯著高于EUS(89%vs76%)，尤其是對肝門部膽管或中段膽管處的腫瘤，IDUS的優(yōu)勢尤為明顯[15]，但I(xiàn)DUS不能用于細(xì)針抽吸活檢。

第四類是各種顯像技術(shù)。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(Confocal laser endomicroscopy, CLE) 可在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平對消化道黏膜進(jìn)行高分辨率評估，極大地拓展了可屈內(nèi)窺鏡的成像能力。膽管內(nèi)腫瘤形成的標(biāo)志包括上皮結(jié)構(gòu)有腺體或絨毛表現(xiàn)，且血管增多。據(jù)報道，CLE診斷腫瘤的敏感性較高(83%～98%)，而特異性較低(67%～100%)[16]，遺憾的是目前國內(nèi)CLE的普及率較低。此外，肝膽亞氨基二乙酸(HIDA)顯像，也稱膽囊造影和肝膽閃爍掃描，是一種用于診斷肝臟、膽囊和膽管疾病的成像方法。將放射性示蹤劑注入手臂的靜脈中，核醫(yī)學(xué)掃描儀(伽馬相機(jī))跟蹤示蹤劑從肝臟到膽囊和小腸的流動，并創(chuàng)建計算機(jī)圖像，有助于識別膽囊切除術(shù)后膽漏及膽道損傷的平面、膽管阻塞、先天性膽管異常(如膽道閉鎖)及肝移植評估。光散射光譜學(xué)(Light scattering spectroscopy，LSS)是一種實時體內(nèi)光學(xué)技術(shù)，通過穿過內(nèi)窺鏡工作通道的探針來檢測細(xì)胞的變化，通過“光學(xué)活檢”對惡性腫瘤進(jìn)行現(xiàn)場評估，與細(xì)胞學(xué)的58%準(zhǔn)確性相比，惡性腫瘤檢測的準(zhǔn)確性達(dá)到95%，這是標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)的一種潛在替代方法[17]。數(shù)字化膽道成像技術(shù)的應(yīng)用，對肝門部膽管癌患者進(jìn)行三維可視化門靜脈分型，有助于術(shù)前規(guī)劃，術(shù)中再結(jié)合吲哚菁綠(Indocyanine green，ICG)分子熒光影像技術(shù)確定肝切除界線、偵測微小癌灶，從而為膽道重建導(dǎo)航[18]。

外科手術(shù)是惡性膽道狹窄的首選治療，根據(jù)可切除性、是否合并膽管炎、膽紅素水平、殘肝體積等因素選擇外科或內(nèi)鏡治療；根據(jù)狹窄的不同部位，采取相應(yīng)的手術(shù)方式，但手術(shù)潛在并發(fā)癥風(fēng)險較高。內(nèi)鏡治療是膽道良性狹窄的一線治療，也是失去外科手術(shù)機(jī)會的惡性膽道狹窄的姑息性治療方式。內(nèi)鏡可通過放置膽道塑料支架或金屬覆膜支架達(dá)到解除良性狹窄的目的，使很多傳統(tǒng)需要外科干預(yù)的患者避免了手術(shù)，在良性膽道狹窄中的運(yùn)用日益廣泛。而惡性膽道狹窄除采用內(nèi)鏡下引流之外，可經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮膽道射頻消融術(shù)(Radiofrequency ablation, RAF)可使腫瘤局部熱損傷和壞死，在肝外膽管惡性狹窄治療中臨床效果顯著，并可延長生存期。Sofi等[19]在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)，與單純膽道支架相比，射頻消融術(shù)的應(yīng)用導(dǎo)致支架通暢時間延長(50 dvs37 d，P<0.002)，生存期延長(285 dvs248 d，P<0.001)。光動力治療(Photodynamic therapy, PDT) 是一種新的局部治療手段，美國FDA將其列入腫瘤治療的五大類基本方法，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南收錄，其原理是對病變部位吸收入細(xì)胞內(nèi)的光敏劑進(jìn)行光照射，產(chǎn)生活性氧自由基，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，封閉腫瘤血管，并可提升抗腫瘤免疫作用。1991年，McCaughan等[20]首次報道了PDT成功治療不可切除膽管癌的病例，但發(fā)展之初，局限性限制了其推廣。近年來PDT日益興起，凸顯了其治療優(yōu)勢，尤其是不可切除的膽道腫瘤[21]。對于內(nèi)鏡及經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流術(shù)(Percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)途徑無法實現(xiàn)內(nèi)引流的膽道狹窄，磁壓榨技術(shù)(Magnetic compressive anastomosis，MCA)由日本學(xué)者于1998年應(yīng)用于消化道重建，后逐漸應(yīng)用于膽道領(lǐng)域，其通過磁力壓迫狹窄組織致缺血壞死、脫落，磁體周圍膽管上細(xì)胞增生修復(fù)，實現(xiàn)管腔再通[22]。

3 外科內(nèi)鏡診治膽管狹窄的熱點(diǎn)問題

對于膽管狹窄的診治，盡管全世界很多肝膽外科及消化內(nèi)科專家都聚焦于此，并圍繞這些問題不斷深入探索和研究，但其診斷和治療中仍存在諸多難點(diǎn)和盲點(diǎn)，這些問題在指南及共識中大多尚未形成統(tǒng)一意見，仍是臨床討論的熱點(diǎn)話題。

3.1 良性膽道狹窄的支架置入選擇 良性膽道狹窄的支架置入包括膽道支架如何選擇，選擇膽道塑料支架還是膽道金屬覆膜支架(Fully-covered self-expanding metal stent，F(xiàn)C-SEMS)？支架放置多長時間需要更換？什么情況下選擇外科手術(shù)治療？ 一項RCT研究[23]認(rèn)為FC-SEMS和塑料支架治療狹窄的效果無顯著差異，而兩種支架更換的間隔時間不同，建議塑料支架每3月更換，而FC-SEMS每6月更換，且FC-SEMS組ERCP術(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)概率小且患者依從性高；超過50%的接受塑料支架的患者放置支架數(shù)量在2枚以上，而兩種支架中位數(shù)狹窄緩解天數(shù)無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。因此，該研究認(rèn)為治療膽道狹窄優(yōu)先選擇FC-SEMS，目前大多研究支持這一觀點(diǎn)。至于膽道金屬覆膜支架放置時間，各研究結(jié)果不盡相同，目前尚無統(tǒng)一意見。一項Meta分析[24]納入了37個研究中的1677例病例，83%的患者狹窄解除，支架置入的中位時間為4.4月，4年后隨訪發(fā)現(xiàn)11%的狹窄復(fù)發(fā)，23%的患者合并并發(fā)癥。最新一項研究[25]納入了19例經(jīng)塑料支架治療失敗的肝門部膽管狹窄患者，予以置入FC-SEMS，其中13例(68.4%)同時并列置入了7Fr塑料支架，其支架放置的中位時間為163天，取出支架后，平均隨訪635天，僅有1例復(fù)發(fā)，證實了塑料支架治療失敗的膽管狹窄，并非只能考慮手術(shù)，金屬覆膜支架也是另一種嘗試。我們外科內(nèi)鏡中心納入95例膽道良性狹窄行內(nèi)鏡治療的患者，其中FC-SEMS治療59例，留置時間最短為193天，最長為392天，平均297天，其中54例患者拔除支架后狹窄解除，5例患者拔除支架后狹窄未完全緩解，再次置入金屬覆膜支架，獲得良好療效[26]。同時，我們研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)源性膽道損傷在多數(shù)情況下可選擇內(nèi)鏡治療作為首選方案，也可為后續(xù)手術(shù)治療創(chuàng)造條件，F(xiàn)C-SEMS較塑料支架耐受時間明顯增加、并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，對于E1、E2型醫(yī)源性膽管損傷的狹窄，F(xiàn)C-SEMS的遠(yuǎn)期療效與手術(shù)治療相當(dāng)[26]。同時，我們通過MRCP或監(jiān)測膽紅素水平證實FC-SEMS治療肝移植術(shù)后膽管狹窄的有效性[27]。

3.2 膽道惡性狹窄的術(shù)前引流 膽道惡性狹窄的術(shù)前引流涵蓋是否引流？哪些需要引流？何時引流？如何引流？該問題一直是大家討論的焦點(diǎn)問題，支持者認(rèn)為術(shù)前引流可改善肝功能，并可降低術(shù)后肝衰及死亡率；而反對者則認(rèn)為術(shù)前引流增加膽道感染幾率，增加膽道引流術(shù)的風(fēng)險，使根治性手術(shù)延遲并可能失去外科手術(shù)機(jī)會。2015年，一項Meta分析[28]納入了8 項RCT研究、13 項前瞻性研究及20 項回顧性研究, 總共6286例患者，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽道引流增加術(shù)后腹腔感染、切口感染以及胃排空障礙。2016年，另一項研究[29]檢索了2230 篇文獻(xiàn)，納入204篇，研究認(rèn)為術(shù)前膽道引流組的不良事件明顯低于非引流組。兩項研究，時隔1年，卻得出相反的結(jié)論，這可能與引起膽道狹窄的腫瘤來源、腫瘤的位置、膽紅素水平、術(shù)前是否合并膽管炎、研究不同的納排標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)。因此，2018年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)指南[30]指出，不建議對惡性肝外膽道梗阻行常規(guī)的術(shù)前膽道引流；減黃標(biāo)準(zhǔn)為合并急性膽管炎、嚴(yán)重癥狀性黃疸(如劇烈瘙癢)、延遲手術(shù)的患者，以及黃疸患者進(jìn)行新輔助化療之前，并推薦惡性肝外膽道梗阻的首選減黃方式為自膨式金屬支架(直徑10 mm)。而我們外科內(nèi)鏡中心的經(jīng)驗是首選PTBD外引流或者經(jīng)ERCP行非乳頭切開的鼻膽管引流方式?？v觀目前現(xiàn)狀，對于術(shù)前減黃的必要性和需要減黃的條件，目前大多觀點(diǎn)相似，但對于減黃方式，仍存在很多其他不同的聲音。

肝門部惡性膽道梗阻作為高位膽道梗阻，由于其位置的特殊性和處理的復(fù)雜性，術(shù)前是否常規(guī)膽道引流，證據(jù)依然不足，爭議不絕。根據(jù)2015年肝門部膽管癌國際專家共識[31]建議，肝門部膽管癌術(shù)前引流適應(yīng)證很大部分和膽管中下段腫瘤相似，不同的是由于肝門部膽管癌手術(shù)大多需要行肝葉切除，因此建議殘肝體積<30%術(shù)前需門靜脈栓塞者術(shù)前減黃。我們中心在一項Meta分析[32]研究發(fā)現(xiàn)，對于需行術(shù)前膽道引流的Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型肝門部膽管癌，PTBD應(yīng)作為首選膽道引流方式，減少引流操作相關(guān)的膽管炎、胰腺炎的發(fā)生率。這一結(jié)論在本中心的另一項研究[33]中得到進(jìn)一步證實，該研究比較了單側(cè)與雙側(cè)支架、PTBD外引流、內(nèi)外引流4種方式，發(fā)現(xiàn)PTBD外引流是首選術(shù)前減黃方法，若存在PTBD禁忌證，單側(cè)膽道支架或鼻膽管引流為次選方案。

3.3 膽管惡性狹窄診斷及姑息治療方式的探索 經(jīng)過不斷探索與創(chuàng)新，膽管狹窄診斷方法層出不窮，各種方法的聯(lián)用也提高了其診斷率，盡管一些診斷方法普及性不高，但人們并未停止新的診斷方法與技術(shù)的改進(jìn)。與此同時，更多新的治療方式(如可降解支架的開發(fā)和運(yùn)用、光動力治療、射頻消融術(shù)、磁壓榨技術(shù)、放射性粒子支架等)仍在探索之中，其初步有效性和安全性已得到臨床驗證，但該領(lǐng)域仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。

3.4 肝門部膽管惡性狹窄引流后急性膽管炎的控制

對于不可切除的肝門部膽管惡性狹窄，內(nèi)鏡治療仍是一線治療方式。內(nèi)鏡下支架置入治療肝門部膽管惡性狹窄仍富有挑戰(zhàn)性。ERCP后膽管炎(Post-ERCP cholecystitis，PEC)是最常見和最致命的不良事件。晚期肝門部膽管惡性狹窄內(nèi)鏡下支架置入術(shù)后約21.5%的患者可發(fā)生PEC，提示預(yù)后不良。一項研究[34]證實，術(shù)前膽道引流相關(guān)炎癥是膽道癌患者整體生存率(Overall survival，OS)較短的獨(dú)立預(yù)后因素。圍繞肝門部膽管癌引流相關(guān)性膽管炎的預(yù)防措施，衍生了一系列研究，如抗生素的預(yù)防性應(yīng)用、造影劑劑型及注射方法的改進(jìn)、各種引流方法的探索、抗反流支架的研發(fā)(增加支架長度抗反流、仿生學(xué)抗反流瓣的研發(fā))等等。

4 小結(jié)與啟示

膽管狹窄的發(fā)病率日益升高，其診治仍然是臨床難題之一。內(nèi)鏡治療是良性膽道狹窄的首選治療方式，惡性膽道狹窄以外科根治性切除為首要治療目標(biāo)，若不具備可切除性，可選擇ERCP為基礎(chǔ)的多種內(nèi)鏡微創(chuàng)介入治療。人們對膽管狹窄診療新方式的探索雖已取得一定成效，但大多尚未形成指南與共識，仍需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入探索及研究。