達(dá)格列凈聯(lián)合西格列汀治療脆性2型糖尿病的臨床研究

吳永和，游育東，盧秋華

福建省龍巖市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建龍巖 364000

糖尿病為終身性慢性代謝疾病，部分病例病情控制難度較高，血糖穩(wěn)定性差，即為脆性糖尿病[1]。脆性糖尿病在1型糖尿病中較高發(fā)，2型糖尿?。═2MD）作為主要糖尿病病型，也可見此類分型。在2型糖尿病中，脆性糖尿病多見于晚期病例，該類病例胰島功能基本喪失，受功能衰竭影響，血糖呈現(xiàn)不穩(wěn)定狀態(tài)[2]。因缺少內(nèi)源性胰島素，此類病例通過外源性胰島素進(jìn)行血糖控制，但與機(jī)體自然胰島素相比，外源性胰島素對(duì)血糖的調(diào)控機(jī)制具有特殊性，能動(dòng)性較差，輔助調(diào)節(jié)作用較低，常見血壓顯著波動(dòng)，故而對(duì)于此類病例，必須尋求更具實(shí)效性的用藥方法[3]。該文從2019年5月—2020年10月脆性T2MD中選取87例，說明達(dá)格列凈與西格列汀的聯(lián)合用藥方法，觀察藥效影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的87例脆性T2MD病例，按用藥方法分為兩組，A組44例，性別：男/女=26/18，年齡41～57歲，平均（48.83±7.42）歲；BMI（26.67±2.31）kg/m2；病程3～10年，平均（6.24±1.13）年。B組43例，性別：男/女=27/16，年齡41～55歲，平均（48.81±7.39）歲；BMI（26.65±2.27）kg/m2；病程2～9年，平均（6.22±1.09）年。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病確診；②尿糖3.0 g/d，F(xiàn)PG指標(biāo)波動(dòng)＞5.55 mmol/L，血糖波動(dòng)＞11.10 mmol/L；③不定期出現(xiàn)低血糖；④尿酮體陽(yáng)性較多發(fā)；⑤糖化血紅蛋白（HbA1c）指標(biāo)6.5%～10.0%，F(xiàn)PG指標(biāo)＜11.1 mmol/L；⑥聯(lián)合用藥治療＞6個(gè)月，未見預(yù)期效果；⑦同意參與且配合持續(xù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①短期（1個(gè)月內(nèi)）DPP抑制或胰島素相關(guān)用藥；②糖尿病病史＞10年；③精神異常；④ALT指標(biāo)＞3倍常規(guī)指標(biāo)；⑤總膽紅素＞2倍常規(guī)；⑥TG＞6.78 mmol/L；⑦合并并發(fā)癥；⑧妊娠哺乳期；⑨違禁用藥、酗酒；⑩惡性腫瘤及心臟病。

1.2 方法

全員進(jìn)行胰島素治療，科學(xué)管理飲食。

A組采用磷酸西格列汀+達(dá)格列凈治療：①西格列?。毫姿嵛鞲窳型∑盟帲▏?guó)藥準(zhǔn)字J20140095），選用100 mg片劑，1片/次，1次/d。②達(dá)格列凈：達(dá)格列凈片用藥（國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040），10 mg/片，10 mg/次，1次/d。③持續(xù)用藥12周。④以糖化血紅蛋白儀進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)。

B組采用磷酸西格列汀治療，西格列汀用法用量及療程同A組。

1.3 觀察指標(biāo)

①血糖控制水平：治療前后檢測(cè)即空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）與HbA1c指標(biāo)。②病情穩(wěn)定性：觀察即餐后血糖波動(dòng)情況（PPGE指數(shù)）與即日間血糖均差（MODD指數(shù)）。③炎癥反應(yīng)：測(cè)評(píng)IL-4指標(biāo)、IL-6指標(biāo)、TNF-α指標(biāo)。④不良反應(yīng)：頭暈、惡心、低血壓、心率過緩等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

以SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制水平對(duì)比

A組血糖指標(biāo)低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者血糖指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后值 P組間治療后值FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）9.72±0.6014.56±0.9510.89±1.736.53±0.419.07±1.027.10±1.349.74±0.5614.53±0.8910.90±1.686.91±0.549.61±1.019.69±1.837.9587.1267.6230.0210.0190.013

2.2 兩組患者病情穩(wěn)定性對(duì)比

治療12周后，A組PPGE低于＜B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，A組MODD低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的PPGE、MODD指標(biāo)比較[（±s），mmol/L]

表2 兩組患者的PPGE、MODD指標(biāo)比較[（±s），mmol/L]

階段A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后P組間治療后值值PPGE MODD 3.60±1.492.25±0.341.39±0.741.05±0.303.61±1.372.27±0.412.20±1.301.51±0.317.2647.3220.0100.012

2.3 兩組患者機(jī)體炎癥反應(yīng)對(duì)比

用藥后，A組炎性因子指標(biāo)低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目A組（n=44）治療前 治療12周B組（n=43）治療前 治療12周t組間治療后值 P組間治療后值IL-4（pg/mL）IL-6（pg/mL）TNF-α（U/mL）14.93±3.927.64±1.3213.50±4.166.97±2.364.18±0.535.54±1.2214.95±3.877.66±1.3513.48±4.238.47±3.165.37±1.027.83±1.267.1037.5158.0040.0120.0140.011

2.4 兩組患者不良反應(yīng)、發(fā)生情況對(duì)比

A組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.55%）與B組（11.63%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

在糖尿病中，2型占比病例具有高占比，因機(jī)體胰島素分泌減弱或發(fā)生胰島素抵抗而誘發(fā)糖尿病，病程后期，胰島β細(xì)胞顯著衰退，胰島素分泌無(wú)法支持身體血糖調(diào)節(jié)，出現(xiàn)血糖紊亂，穩(wěn)定性降低，即發(fā)生脆性T2MD，治療難度高于常規(guī)糖尿病。飲食結(jié)構(gòu)變化引起的營(yíng)養(yǎng)攝入失衡，生活習(xí)慣不良，以及壓力增加，對(duì)2型糖尿病發(fā)病皆產(chǎn)生影響，在綜合作用下，糖尿病日漸高發(fā)。此類病癥當(dāng)前無(wú)根治手段，核心療法為長(zhǎng)期用藥控制。T2MD的主要危害在于并發(fā)癥高發(fā)，長(zhǎng)期血糖異常影響，危害神經(jīng)系統(tǒng)與末梢血管，引起心腦血管病變，同時(shí)可危害腎臟健康，降低T2MD病例生存質(zhì)量，縮短生存周期，對(duì)病例自身、家庭和社會(huì)均造成壓力，長(zhǎng)期用藥也加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加醫(yī)療壓力。病程推進(jìn)以后，T2MD病例機(jī)體分泌胰島素的功能日漸衰退最終喪失，常規(guī)用藥無(wú)法有效應(yīng)對(duì)此階段病情[4]。

對(duì)于脆性T2MD界定，當(dāng)前缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》相關(guān)定義，該次研究以血氧5.55 mmol/L為篩選指標(biāo)，同時(shí)要求日常尿糖量高于3.0 g。脆性T2MD的核心表現(xiàn)為低血糖發(fā)作不規(guī)律，缺少可靠性預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行尿酮體檢測(cè)，常見陽(yáng)性反應(yīng)。日常血糖監(jiān)測(cè)顯示，該類病例常見血糖大幅度波動(dòng)，波動(dòng)幅度常見超過11.1 mmol/L，對(duì)于此種波動(dòng)，缺少確診原因。此種糖尿病較之常規(guī)病例更難控制，此時(shí)期機(jī)體對(duì)胰島素過度敏感，胰島素用藥時(shí)，血糖對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，小劑量調(diào)整也可誘發(fā)血糖指標(biāo)顯著波動(dòng)，胰島素穩(wěn)定用藥、飲食運(yùn)動(dòng)控制良好時(shí)，也常見血糖波動(dòng)[5]。

年齡對(duì)血糖控制水平有直接影響，老齡化加劇后，糖尿病也更加高發(fā)，因代謝系統(tǒng)異常，脆性T2MD無(wú)法提供足量胰島素維持血糖代謝，對(duì)外源性胰島素更加依賴，胰島素用量須謹(jǐn)慎控制，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，否則會(huì)導(dǎo)致酮癥酸中毒發(fā)生或出現(xiàn)低血糖，在血糖顯著波動(dòng)時(shí)，低血糖也更易發(fā)作。因血糖穩(wěn)定性差，氧化反應(yīng)更加活躍，在氧化作用下，血管內(nèi)皮較易發(fā)生損傷，促進(jìn)并發(fā)癥高發(fā)?；谝陨媳尘埃仨殢?qiáng)化血糖控制，縮少血糖波動(dòng)幅度，促進(jìn)T2MD良性轉(zhuǎn)歸。

醫(yī)學(xué)研究表明，外源性胰島素控制血糖的水平降低時(shí)，低血糖發(fā)生率提升，在醫(yī)源性低血糖影響下，心血管事件較易發(fā)生。脆性T2MD病通常為長(zhǎng)周期治療，胰島素分泌嚴(yán)重衰弱，血糖變化時(shí)，中樞神經(jīng)反應(yīng)較弱，該神經(jīng)中負(fù)責(zé)介導(dǎo)作用的交感神經(jīng)不足，綜合作用下，低血糖因而高發(fā)。脆性T2MD血糖不穩(wěn)定，應(yīng)科學(xué)調(diào)節(jié)血糖控制水平，結(jié)合血糖指標(biāo)變化，觀察胰島細(xì)胞狀態(tài)，合理調(diào)整用藥，減少低血糖癥狀，緩解心血管壓力，減少心血管不良事件[6]。

炎性因子可促進(jìn)淋巴細(xì)胞高效率分化，在此過程中IgG釋放，降低T淋巴細(xì)胞活性，同時(shí)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞迅速凋亡，進(jìn)而引起糖尿病。在炎性因子中，TNF-α因子屬于多肽炎性因子，當(dāng)其過度分泌時(shí)，可引起熱反應(yīng)，內(nèi)皮功能受其影響發(fā)生損傷，引起皮膚潰瘍，重癥可造成膿毒性休克[7]。

脆性T2MD治療時(shí)，臨床常以西格列汀用藥，但其療效較弱，常見血糖控制不良。該藥可抑制即二肽基肽酶4（DPP-4），避免其對(duì)腸促胰島激素產(chǎn)生水解作用，激活腸促胰島激素，改善其指標(biāo)，利用葡萄糖依賴作用，提升胰島素細(xì)胞活性，促進(jìn)大量釋放，同時(shí)可抑制胰高糖素。然而西格列汀存在局限性，許多T2MD病例無(wú)法通過該藥單藥控制[8]。

達(dá)格列凈可對(duì)鈉和葡萄糖的蛋白協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)過程產(chǎn)生抑制作用，作用于機(jī)體腎臟，降低腎小管對(duì)糖類敏感度，抑制其二次吸收葡萄糖，促進(jìn)葡萄糖高水平排泄，進(jìn)而調(diào)節(jié)血漿葡萄糖指標(biāo)。受多因素影響，T2MD病例常見胰島素抵抗，表現(xiàn)為胰島素?zé)o法高效率攝取葡萄糖并對(duì)其轉(zhuǎn)化利用，此為T2MD發(fā)病主要誘因。在臨床監(jiān)控T2MD胰島素抵抗情況時(shí)，可監(jiān)測(cè)HOMA-β指標(biāo)和HOMA-IR指標(biāo)。T2MD病例胰島素抵抗加劇，胰島β細(xì)胞活性減弱[9]，在治療時(shí)應(yīng)補(bǔ)充胰島素，增強(qiáng)胰島素敏感性，但此方法對(duì)脆性T2MD患者作用有限，難以有效穩(wěn)定血糖[10]。達(dá)格列凈用藥可對(duì)葡萄糖排出產(chǎn)生正向作用，通過減少糖分吸收促進(jìn)機(jī)體血糖穩(wěn)定，不受胰島素活躍性和敏感性影響[11]，不僅如此，達(dá)格列凈用藥作用于腸道，加速分泌腸降糖素，影響合成葡萄糖激酶的過程[12]，從而對(duì)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，促進(jìn)HOMAIR減弱[13]。

聯(lián)用以上兩種藥物，對(duì)病例BMI指數(shù)無(wú)顯著影響，可穩(wěn)定控制血糖，減少血糖波動(dòng)[14]。分析藥物作用，西格列汀對(duì)DPP-4進(jìn)行移植，降低其活性后，機(jī)體GLP-1降低分泌效率[15]，胰高糖素生成延緩，胰島素加速分泌[16]，在此作用下，β細(xì)胞加速修復(fù)，胰島細(xì)胞功能改善[17]，可減弱饑餓感，控制飲食攝入，避免體質(zhì)量過度增長(zhǎng)[18]。達(dá)格列凈用藥后，可對(duì)SGLT2分子進(jìn)行選擇性抑制[19]，致使腎小管二次吸收胰島素的作用減弱[20]，加速尿糖代謝，促使糖經(jīng)由尿液大量排出[21]。不僅如此，達(dá)格列凈還可緩解胰島素抵抗，減少胰島組織細(xì)胞損傷[22]，優(yōu)化胰島素抵抗水平[23]，促進(jìn)血糖科學(xué)調(diào)控，促進(jìn)指標(biāo)平穩(wěn)降低[24]。聯(lián)合用藥綜合發(fā)揮作用，通過不同機(jī)制干預(yù)，促進(jìn)脆性T2MD治療，發(fā)揮協(xié)同藥效。

該次研究中，聯(lián)合用藥后，A組FPG、2 hPG指標(biāo)用藥后降低，HbA1c變化顯著，降低幅度較大，以上指標(biāo)是血糖變化的核心指示指標(biāo)，相關(guān)變化表明該組血糖控制水平較高。PPGE是反應(yīng)餐后血糖穩(wěn)定性的指標(biāo)，MODD統(tǒng)計(jì)則可反映日間血糖變化，分析其變化平均絕對(duì)差，可科學(xué)評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)情況。分析血糖穩(wěn)定性，A組波動(dòng)幅度較小，表明A組降糖過程相對(duì)平穩(wěn)，此種情況可促進(jìn)T2MD病例耐受。分析炎癥反應(yīng)，A組炎性因子活躍性降低，說明炎癥反應(yīng)減弱，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低，減少低血糖發(fā)作。抑制炎性反應(yīng)，可促進(jìn)內(nèi)皮組織完好，保護(hù)組織功能，減少并發(fā)癥。

綜上所述，在脆性T2MD治療中以達(dá)格列凈與西格列汀用藥，發(fā)揮藥物聯(lián)用影響，對(duì)脆性T2MD有積極作用，可降低血糖指標(biāo)，促進(jìn)平穩(wěn)降糖，緩解炎癥反應(yīng)，用藥風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床效果較好。