早期介入栓塞術(shù)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人血清MMP-9、NSE水平及預(yù)后的影響

王 應(yīng)，郭 錦，尹小勇，王耿熙，張曉婷

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤為臨床常見顱內(nèi)血管性疾病，近年來(lái)，隨著人們生活方式與飲食結(jié)構(gòu)的改變，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響人們的身心健康與生活質(zhì)量[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)1998年—2011年21個(gè)國(guó)家健康人群顱內(nèi)未破裂動(dòng)脈瘤發(fā)病率達(dá)到3.2%，其中女性發(fā)病率為男性的1.6倍[2]。目前，手術(shù)是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤臨床治療的主要手段之一，常規(guī)的開顱夾閉術(shù)對(duì)機(jī)體損傷較大、影響病人術(shù)后康復(fù)進(jìn)程。隨著微創(chuàng)外科理念的逐漸普及以及介入醫(yī)療技術(shù)的不斷完善，血管內(nèi)介入栓塞術(shù)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床腦動(dòng)脈瘤的治療[3-4]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有的酸性蛋白酶，正常人體內(nèi)血清NSE水平較低，但當(dāng)中樞神經(jīng)元受損時(shí)，血清NSE濃度將明顯升高[4-5]?；|(zhì)金屬蛋白酶9(recombinant matrix metalloproteinase 9，MMP-9)廣泛存在于各種腦損傷與炎癥反應(yīng)中，可增加血管脆性，造成血管破裂[6-7]。本研究對(duì)217例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人臨床資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)比早期介入栓塞術(shù)與開顱夾閉術(shù)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人血清MMP-9、NSE水平及預(yù)后的影響，為臨床術(shù)式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年5月—2019年2月我院217例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人資料，將110例行早期介入栓塞術(shù)的病人納入A組，107例行開顱夾閉術(shù)的病人納入B組，兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)全腦血管造影以及CT血管成像(CTA)診斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；②年齡18～75歲；③Hun-Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)；④于本院行早期介入栓塞術(shù)或開顱夾閉術(shù)；⑤無(wú)既往顱內(nèi)手術(shù)史；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾?。虎诤喜⒅匾K器功能障礙；③合并其他腦血管疾病，如腦血管畸形、煙霧病等；④合并感染性疾病以及各種炎癥疾?。虎荽嬖谑中g(shù)禁忌證，如頭部軟組織或鄰近組織感染、嚴(yán)重器官功能障礙、心力衰竭、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦合并認(rèn)知功能障礙或精神疾病病人。

1.3 方法 兩組病人術(shù)前均進(jìn)行脫水、降低顱內(nèi)壓等治療，監(jiān)測(cè)病人生命體征。B組病人行開顱夾閉術(shù)，病人全身麻醉，氣管插管，依據(jù)數(shù)字減影血管造影(DSA)結(jié)果定位顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，做7～8 cm的馬蹄形或弧形切口，注意保護(hù)病人面部神經(jīng)、顳淺動(dòng)脈，分離皮瓣，顳上線和冠狀縫交界上方開孔，骨瓣去除后剪開硬腦膜，分離至動(dòng)脈瘤，使用血管夾阻斷瘤動(dòng)脈，分離動(dòng)脈瘤，瘤夾夾閉后引流管引流，止血、縫合硬膜與頭皮等，術(shù)后48 h移除引流管。A組行早期介入栓塞術(shù)，病人術(shù)前進(jìn)行全身肝素化治療2 h，術(shù)中1.25 g/h肝素化治療，調(diào)整病人收縮壓<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，持續(xù)泵注尼莫地平20 μg/(kg·h)，以預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。麻醉方法與B組相同，依據(jù)瘤體具體情況選擇彈簧圈，經(jīng)頸動(dòng)脈置入6F引導(dǎo)管，最佳操作角度送微導(dǎo)管到動(dòng)脈瘤內(nèi)近瘤頸1/3左右處，微彈簧送入瘤囊后并進(jìn)行填塞，直至顱內(nèi)動(dòng)脈瘤消失，填塞完成后解脫導(dǎo)管，常規(guī)縫合，沙袋壓迫穿刺點(diǎn)。所有病人術(shù)后均連續(xù)3 d給予抗生素進(jìn)行抗感染治療，并使用降壓藥物控制血壓，脫水降低顱內(nèi)壓，定期行DSA檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 Hunt-Hess分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) Ⅰ級(jí)：病人未出現(xiàn)癥狀或僅表現(xiàn)為輕微的頭痛與頸項(xiàng)強(qiáng)直；Ⅱ級(jí)：病人表現(xiàn)為中重度頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直，出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹；Ⅲ級(jí)：病人表現(xiàn)為意識(shí)模糊，嗜睡，伴有輕微灶性神經(jīng)功能缺損；Ⅳ級(jí)：病人表現(xiàn)為中重度偏側(cè)不全麻痹，早期去大腦強(qiáng)直，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙；Ⅴ級(jí)：病人深度昏迷，去大腦強(qiáng)直[8]。

1.4.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 分別于術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月抽取外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清液，用于NSE蛋白測(cè)定的血清置于-20 ℃條件下保存待測(cè)；用于MMP-9測(cè)定的血清置于-8 ℃條件下保存，NSE試劑盒購(gòu)自北京倍德生物化學(xué)研究所，MMP-9試劑盒購(gòu)自上海瑞齊生物科技有限公司，酶聯(lián)免疫吸附法操作按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4.3 神經(jīng)功能評(píng)定 通過(guò)神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NDS)[9]對(duì)術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月病人神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，包括意識(shí)、水平凝視功能、面肌、言語(yǔ)、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力?？偡?～15 分為輕度神經(jīng)功能缺損，16～30分為中度神經(jīng)功能缺損，31～45分為重度神經(jīng)功能缺損，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。治療前后均由同一名神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

1.4.4 術(shù)后并發(fā)癥 統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，比較兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4.5 預(yù)后情況 術(shù)后6個(gè)月隨訪，比較兩組病人預(yù)后情況以及復(fù)發(fā)率。通過(guò)格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)[10]評(píng)價(jià)病人預(yù)后，恢復(fù)良好(5分)：術(shù)后恢復(fù)良好，可進(jìn)行正常的生活與工作；輕度殘障(4分)：術(shù)后輕度神經(jīng)功能缺損，但生活可以自理，可在保護(hù)下工作；重度殘障(3分)：術(shù)后殘疾，病人雖然意識(shí)清醒，然而日常生活與活動(dòng)需要在他人的幫助下完成；植物生存(2分)：病人腦干反射消失，存在呼吸與清醒周期等，具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)；死亡(1分)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)前與術(shù)后Hunt-Hess分級(jí)比較 兩組術(shù)前Hunt-Hess分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后Hunt-Hess分級(jí)均較術(shù)前明顯改善，且A組優(yōu)于B組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組術(shù)前與術(shù)后Hunt-Hess分級(jí)比較 單位：例

2.2 兩組血清MMP-9、NSE水平比較 兩組術(shù)前血清MMP-9、NSE水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=30.884，P<0.001；F時(shí)間=136.773，P<0.001；F交互=75.164，P<0.001)；兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=24.660，P<0.001；F時(shí)間=159.338，P<0.001；F交互=91.772，P<0.001)。兩組術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后1個(gè)月MMP-9、NSE水平較術(shù)前降低(P<0.05)，且A組術(shù)后3 d、術(shù)后7 d MMP-9、NSE水平均低于B組(P<0.05)；兩組術(shù)后1個(gè)月MMP-9、NSE水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

2.3 兩組NDS評(píng)分比較 兩組術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后6個(gè)月NDS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組不同時(shí)間點(diǎn)NDS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=5.227，P<0.001；F時(shí)間=59.416，P<0.001；F交互=14.228，P<0.001)；A組術(shù)后1個(gè)月NDS評(píng)分低于B組(P<0.05)。詳見表4。

單位：分

2.4 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 A組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為10.91%，低于B組的23.36%(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.5 兩組術(shù)后6個(gè)月GOS評(píng)分及復(fù)發(fā)情況比較 A組術(shù)后隨訪6個(gè)月GOS評(píng)分情況優(yōu)于B組(P<0.05)；兩組術(shù)后隨訪6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組術(shù)后6個(gè)月GOS評(píng)分及復(fù)發(fā)情況比較 單位：例(%)

3 討 論

腦動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下隙出血是腦動(dòng)脈瘤病人就診的首要原因，病死率及致殘率較高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)25%的病人在未得到及時(shí)有效治療的情況下死亡，且至少一半幸存者伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[11-13]。

現(xiàn)階段，臨床常用外科手術(shù)夾閉與血管內(nèi)介入治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。外科手術(shù)夾閉主要將動(dòng)脈瘤排除于血液循環(huán)以外，是顱內(nèi)血腫形成、多發(fā)性動(dòng)脈瘤、載瘤動(dòng)脈解剖位置復(fù)雜、瘤體較大病人的首選治療方案[14-15]。該方法雖能相對(duì)徹底清除顱內(nèi)血腫、蛛網(wǎng)膜下隙積血、血性腦脊液等，降低顱內(nèi)壓水平，改善神經(jīng)功能，但是手術(shù)創(chuàng)傷大且風(fēng)險(xiǎn)高，夾閉不全還可能導(dǎo)致動(dòng)脈瘤破裂或瘤體殘余，導(dǎo)致術(shù)中出血，影響術(shù)野，不利于手術(shù)操作，甚至可能由于盲目操作造成血管、腦組織、顱內(nèi)神經(jīng)損傷，影響病人預(yù)后[16-18]。血管內(nèi)介入將動(dòng)脈瘤置于血液循環(huán)內(nèi)，手術(shù)過(guò)程不受腦積水以及顱內(nèi)壓的干擾，安全性較高，創(chuàng)傷較小，能夠有效減輕手術(shù)造成的創(chuàng)傷，避免機(jī)械性損傷或刺激瘤囊周圍組織及血管，提高術(shù)后恢復(fù)效果[19-20]。本研究結(jié)果顯示，A組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于B組，提示早期介入栓塞術(shù)的安全性更高。

血管內(nèi)介入栓塞術(shù)是一種安全性較好的微創(chuàng)手術(shù)，利用微導(dǎo)管和先進(jìn)的栓塞材料介入栓塞動(dòng)脈瘤，術(shù)中避免了神經(jīng)牽拉損傷，有利于腦神經(jīng)的保護(hù)，對(duì)促進(jìn)病人術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)具有積極意義[21]。Zhang等[22]研究中比較了Hunt-Hess分級(jí)0～Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)或Ⅴ級(jí)病人的預(yù)后情況，結(jié)果顯示Hunt-Hess分級(jí)越低，病人預(yù)后相對(duì)較好。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組Hunt-Hess 分級(jí)均較術(shù)前明顯改善，且A組優(yōu)于B組。通過(guò)術(shù)后6個(gè)月隨訪，進(jìn)一步比較兩組病人GOS預(yù)后情況，結(jié)果顯示兩組病人恢復(fù)情況較好，其中A組恢復(fù)良好率達(dá)到66.36%，高于B組的48.60%，進(jìn)一步說(shuō)明早期介入栓塞術(shù)在改善顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì)較開顱夾閉術(shù)更為明顯。開顱夾閉術(shù)易刺激血管，造成術(shù)后腦血管痙攣；手術(shù)切口易感染，導(dǎo)致顱內(nèi)感染，引發(fā)腦積水；手術(shù)易損傷神經(jīng)或血管，引發(fā)癲癇發(fā)作及相應(yīng)部位大出血。介入栓塞術(shù)不直接接觸腦組織，血管痙攣及顱內(nèi)高壓對(duì)手術(shù)效果的影響較小，不會(huì)損傷腦組織造成神經(jīng)功能損傷，引起顱內(nèi)感染與顱內(nèi)血腫等并發(fā)癥的可能性也較小。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病后，供血區(qū)腦組織缺氧缺血性損傷過(guò)程中多種酶、蛋白質(zhì)發(fā)生改變，其中MMP-9、NSE蛋白為缺血性腦損傷敏感度較高的生化指標(biāo)[23-24]。NSE存在于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)缺血缺氧等神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)元細(xì)胞膜破壞，NSE由細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞間隙，進(jìn)入病人腦脊液或血液，導(dǎo)致血清NSE含量增高，其含量變化和腦損傷程度密切相關(guān)[25-26]。MMP-9廣泛存在于各種腦損傷和炎癥反應(yīng)中，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，增加血管脆性，主要功能為在降解、重塑細(xì)胞外基質(zhì)中保持動(dòng)態(tài)平衡[27]。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病人內(nèi)部由于相關(guān)蛋白酶缺乏，過(guò)度激活基質(zhì)金屬蛋白酶，動(dòng)脈瘤壁細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的發(fā)生和破裂，MMP-9 水平越高，腦損傷程度越重[28]。本研究中術(shù)后3 d、術(shù)后7 d，A組病人MMP-9、NSE水平均低于B組，提示血管內(nèi)介入栓塞術(shù)更利于改善病人血清MMP-9、NSE水平，降低相關(guān)因子在腦動(dòng)脈瘤進(jìn)展中的促進(jìn)作用，與李舜等[29]研究結(jié)果一致。介入栓塞術(shù)是經(jīng)特殊導(dǎo)管系統(tǒng)，將彈簧圈置入到動(dòng)脈腔內(nèi)進(jìn)行填充，從而阻斷瘤囊血供，有效保留載瘤動(dòng)脈，介入栓塞術(shù)完全在血管內(nèi)操作，對(duì)腦血管造成的損傷較小，避免了損傷瘤囊周圍腦組織，從而有利于病人術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)。而開顱夾閉術(shù)中阻斷動(dòng)脈瘤血供易造成腦動(dòng)脈痙攣或瘤體破裂，同時(shí)術(shù)中牽拉、壓迫等操作可能造成局部腦組織損傷。

綜上所述，早期介入栓塞術(shù)對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療效果顯著，可有效改善病人預(yù)后狀態(tài)，減輕腦神經(jīng)功能損傷，加快病人術(shù)后恢復(fù)，降低血清MMP-9、NSE水平，安全性較好。