急性腦出血病人血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平與神經(jīng)功能損傷及預(yù)后的相關(guān)性

龔 浩，鄭 波，何 俊，林 斌，魏平波

急性腦出血是一種發(fā)病率較高的腦血管疾病，總體發(fā)病率為每年12/10萬～15/10萬，腦出血引起的急性占位效應(yīng)，使腦組織造成破壞，且發(fā)病后的缺血、缺氧可增強炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷腦組織，導(dǎo)致病人神經(jīng)功能缺損，預(yù)后不良[1]。目前，臨床對神經(jīng)功能缺損的評估多依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及影像學(xué)檢查，但NIHSS評分主觀性較強，影像學(xué)檢查又存在輻射損傷等缺點，如何高效、簡單且安全地評估病人神經(jīng)功能損傷情況，也是近年來研究的熱點[2]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性因子在腦出血病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，炎性因子可導(dǎo)致腦組織缺血缺氧情況進(jìn)一步惡化，加速破壞腦組織，病人神經(jīng)功能缺損也越嚴(yán)重[3]。另外，細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的黏附分子，可介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附及活化，參與炎癥反應(yīng)，在腦出血病人神經(jīng)功能損傷的評估中也有一定作用[4]?；诖耍狙芯炕仡櫺苑治鼍d竹市人民醫(yī)院106例急性腦出血病人的臨床資料，以評估血清TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)及ICAM-1水平與病人神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性及與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2020年2月綿竹市人民醫(yī)院106例急性腦出血病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腦出血診治指南(2014)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)頭顱CT確診；發(fā)病至入院時間≤24 h；年齡>18歲；基線資料、入院期間血清學(xué)檢查、神經(jīng)功能缺損評分、入院30 d內(nèi)預(yù)后情況等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死、外傷性腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血、血管畸形致腦出血；入院3個月內(nèi)使用免疫抑制劑、激素或抗感染藥物治療；伴惡性腫瘤、嚴(yán)重感染或急慢性炎癥性疾?。患韧裆窠?jīng)疾病史。106例急性腦出血病人為病例組，男57例，女49例；年齡32～72(58.50±9.43)歲；發(fā)病至入院時間1～10(3.93±1.06)h。收集同期35名健康體檢者作為健康對照組，男20名，女15名；年齡29～68(56.71±9.05)歲。病例組與健康對照組性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 在急性腦出血病人入院后，采用NIHSS量表[6]評估病人神經(jīng)功能缺損情況，并分為NIHSS評分≤7分組(輕度組)、8～14分組(中度組)、≥15分組(重度組)[7]。收集急性腦出血病人入院2 h內(nèi)外周靜脈血，健康對照組則采集體檢當(dāng)日空腹外周靜脈血，采用放射免疫法(試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司生產(chǎn))檢測血清TNF-α水平，采用酶聯(lián)免疫分析法(試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所有限公司生產(chǎn))檢測血清TGF-β1及ICAM-1水平。在急性腦出血病人入院30 d時，利用格拉斯哥預(yù)后量表(Glasgow Outcome Score，GOS)評分[8]評估預(yù)后情況，分為GOS 1～3分組(預(yù)后不良組)、4～5分組(預(yù)后良好組)[9]。

2 結(jié) 果

2.1 不同神經(jīng)功能缺損程度病人及健康對照組基線資料及血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平比較 106例急性腦出血病人中神經(jīng)功能缺損輕度組33例，中度組42例，重度組31例。輕度組、中度組、重度組發(fā)病至入院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，4組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。輕度組、中度組、重度組血清TNF-α、ICAM-1水平高于健康對照組(P<0.05)，且隨著神經(jīng)功能缺損程度的加重TNF-α、ICAM-1水平逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；輕度組、中度組、重度組血清TGF-β1水平低于健康對照組(P<0.05)，且隨著神經(jīng)功能缺損程度的加重TGF-β1水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組基線資料及血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平比較

2.2 急性腦出血病人入院時血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平與神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)急性腦出血病人入院時NIHSS評分與血清TNF-α、ICAM-1水平呈正相關(guān)(r=0.405，P<0.05；r=0.329，P<0.05)，與TGF-β1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.334，P<0.05)。

2.3 不同預(yù)后病人入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平比較 106例急性腦出血病人中，GOS 評分1～3分39例，4～5分67例。預(yù)后不良組入院時血清TNF-α、ICAM-1水平明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05)，TGF-β1則低于預(yù)后良好組(P<0.05)。詳見表2。

2.4 入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平對病人近期不良預(yù)后的預(yù)測價值分析 經(jīng)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平對病人近期不良預(yù)后均具有較高預(yù)測價值(P<0.05)，其截斷值分別為105.37 pg/mL、16.84 ng/mL、557.32 ng/mL，且3項聯(lián)合檢測預(yù)測價值最高。詳見表3、圖1。

表3 入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平對病人近期不良預(yù)后的預(yù)測價值分析

圖1 入院時血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1及其聯(lián)合檢測診斷近期不良預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

細(xì)胞毒性水腫在腦出血后血腫周邊水腫進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，血腫周邊水腫是導(dǎo)致病人神經(jīng)功能損傷進(jìn)行性加劇的主要原因之一[10]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，血腫可誘導(dǎo)大量細(xì)胞炎性因子表達(dá)，腦出血急性期血腫及周圍組織的炎癥反應(yīng)是誘發(fā)細(xì)胞毒性水腫的關(guān)鍵因素之一，故炎癥反應(yīng)與急性腦出血病人神經(jīng)功能損傷關(guān)系密切[11]。TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，可參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答，也是臨床評估機體炎性水平的重要指標(biāo)[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)，不同神經(jīng)功能缺損程度病人血清TNF-α水平比較，重度組>中度組>輕度組，且急性腦出血病人入院時NIHSS評分與血清TNF-α水平呈正相關(guān)。提示入院時TNF-α水平越高病人，神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。分析其原因可能與TNF-α等炎性因子的大量表達(dá)，使機體炎癥反應(yīng)增強，促使細(xì)胞毒性水腫加劇，使神經(jīng)元損傷嚴(yán)重有關(guān)[13]。

TGF-β1是一種抗炎因子，主要由血小板及白細(xì)胞分泌，可抑制巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞激活，減輕炎癥反應(yīng)[14]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元表達(dá)，能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)等方式，發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用[15]。本研究中，神經(jīng)功能缺損程度不同病人血清TGF-β1比較，重度組<中度組<輕度組，且急性腦出血病人入院時NIHSS評分與血清TGF-β1呈負(fù)相關(guān)。提示入院時血清TGF-β1越低病人，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。究其原因可能與腦出血早期神經(jīng)缺損嚴(yán)重病人腦組織壞死也嚴(yán)重，TGF-β1發(fā)揮抗炎及神經(jīng)元保護(hù)作用，而被大量消耗，造成血清TGF-β1水平減少有關(guān)[16]。

ICAM-1是一種黏附分子，在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，可通過介導(dǎo)黏附反應(yīng)，使白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)[17]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在正常生理狀態(tài)下，ICAM-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)水平較低，而在組織缺血缺氧或炎癥反應(yīng)增強時可大量表達(dá)[18]。本研究也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能缺損程度不同者血清ICAM-1水平比較，重度組>中度組>輕度組，且急性腦出血病人入院時NIHSS評分與血清ICAM-1水平呈正相關(guān)。表明入院時ICAM-1水平越高病人神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。考慮該結(jié)果與缺血缺氧使ICAM-1表達(dá)增加，ICAM-1水平升高又增強炎癥反應(yīng)，使ICAM-1表達(dá)進(jìn)一步增加，形成惡性循環(huán)，并造成腦組織損傷加劇有關(guān)[19]。

本研究還分析了入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平與病人近期預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平對病人近期不良預(yù)后均具有較高預(yù)測價值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價值最高。推測該結(jié)果由以下因素引起：TNF-α、TGF-β1及ICAM-1通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與腦出血后血腫周邊水腫進(jìn)程，而繼發(fā)性腦水腫是影響腦出血預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，使得TNF-α、TGF-β1及ICAM-1與病人近期預(yù)后密切相關(guān)[20]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α等炎性因子不僅能損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞，還能刺激核因子-κB(NF-κB)通路，使參與炎性反應(yīng)的基因表達(dá)增加，加劇細(xì)胞毒性作用，加速腦水腫發(fā)生[21]。因此，入院時炎癥水平較高者，可能刺激多種通路，使繼發(fā)性腦水腫發(fā)生風(fēng)險升高，而導(dǎo)致近期預(yù)后不良。且本研究入院時血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1診斷病人近期不良預(yù)后的截斷值分別為105.37 pg/mL、16.84 ng/mL、557.32 ng/mL。

綜上所述，血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1與急性腦出血病人神經(jīng)功能損傷密切相關(guān)，且能輔助判斷近期預(yù)后情況，在腦出血診療中發(fā)揮重要作用。