心可舒片聯(lián)合美托洛爾對(duì)青年非器質(zhì)性室性期前收縮病人神經(jīng)肽Y及心率變異性的影響

馮彥景，李素方，殷智曄，李艷君

隨著人們生活節(jié)奏加快，人們無論是身體還是精神及心理都承受著巨大壓力。青年人作為社會(huì)的骨干力量，更不例外，面對(duì)贍養(yǎng)父母、撫養(yǎng)兒女等生活上及工作中激烈競(jìng)爭(zhēng)，經(jīng)常處于長(zhǎng)期熬夜、過度疲勞及高度緊張的狀態(tài)中，不僅容易出現(xiàn)焦慮、抑郁、情緒激動(dòng)等情緒改變，使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而且容易導(dǎo)致人體外周血清中與情緒、神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)表達(dá)增高，使自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮性改變[1]，最終機(jī)體內(nèi)外環(huán)境失衡，其中最易受自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的心血管系統(tǒng)也隨之發(fā)生紊亂，引起一系列交感神經(jīng)張力過高的癥狀[2]，于心臟則表現(xiàn)為各種心律失常，最常見臨床表現(xiàn)為室性期前收縮。心率變異性(heart rate variability，HRV)是能定量分析心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的無創(chuàng)指標(biāo)，其變化實(shí)質(zhì)上可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡協(xié)調(diào)關(guān)系[3]。眾所周知，HRV降低會(huì)降低心臟迷走神經(jīng)的活性，同時(shí)還會(huì)影響交感神經(jīng)的活性[4]，交感神經(jīng)活性升高易發(fā)生快速性心律失常，最常見心律失常之一為室性期前收縮。既往研究發(fā)現(xiàn)，心可舒片可改善冠心病室性期前收縮病人NPY及HRV水平，而心可舒片對(duì)青年非器質(zhì)性室性期前收縮病人NPY及HRV的影響未見報(bào)道。本研究以青年非器質(zhì)性室性期前收縮病人為研究對(duì)象，觀察心可舒片聯(lián)合美托洛爾對(duì)病人室性期前收縮發(fā)生次數(shù)、NPY以及HRV的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016年6月—2018年6月收治的青年非器質(zhì)性室性期前收縮病人60例，將病人隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各30例，并參照聯(lián)合國(guó)和世界衛(wèi)生組織對(duì)青年的年齡定義，兩組入選病人年齡均在16～44歲。兩組性別、年齡與病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合功能性室性期前收縮的臨床診斷依據(jù)：非心臟病室性期前收縮；經(jīng)心電圖檢查證實(shí)，并動(dòng)態(tài)心電圖檢查提示24 h室性期前收縮次數(shù)為556～8 794次，24 h心率為55～97次/min。②符合焦慮西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥14 分。③簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)胸部X線片、超聲心動(dòng)圖、生化檢測(cè)等證實(shí)為冠心病、擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性心臟病、肺心病、心肌炎等器質(zhì)性心臟??；②有甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血、洋地黃中毒、電解質(zhì)紊亂及發(fā)熱、藥物引起的心率和心律改變；③存在其他心律失常，如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇性心動(dòng)過緩等；④嚴(yán)重肝、腎功能不全；⑤入組前1個(gè)月有使用其他抗心律失常藥物治療；⑥嚴(yán)重低血壓；⑦有認(rèn)知功能障礙、精神病史及應(yīng)用其他抗焦慮藥物；⑧對(duì)本研究所用藥品過敏者。

1.4 治療方法 兩組入院后均先完善各項(xiàng)檢查，包括超聲心動(dòng)圖、十二導(dǎo)聯(lián)心電圖、甲狀腺功能、血尿常規(guī)、肝腎功能等。對(duì)照組口服酒石酸美托洛爾片(商品名：倍他樂克，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片25 mg，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32025390)，每次12.5 mg，每日2次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用心可舒片(山東沃華醫(yī)藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020042)口服，每次4片，每日3次，兩組均以4周為1個(gè)療程，觀察2個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 NPY標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 所有病人均于清晨空腹采集靜脈血3 mL，注入EDTA抗凝加抑肽酶，均勻混合后在4 ℃下3 000 r/min離心10 min分離血漿，于-20 ℃下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定血清NPY水平，試劑盒購(gòu)于上海聯(lián)碩生物科技有限公司。

1.5.2 HRV測(cè)定 采用MAC-500型動(dòng)態(tài)心電圖儀(美國(guó)GE公司)，以人機(jī)對(duì)話方式識(shí)別并刪除偽差性心律失常，分析HRV相關(guān)指標(biāo)，包括連續(xù)R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of continuous R-R interval，SDNN)、平均5 min R-R間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of mean 5 min R-R interval，SDANN)、低頻功率(low frequency，LF)、高頻功率(high frequency power，HF)。

1.5.3 安全性監(jiān)測(cè) 服藥期間每周檢查1次心電圖，記錄心悸改善情況，并檢測(cè)24 h動(dòng)態(tài)心電圖、血常規(guī)、心肌酶、血脂、血糖、肝腎功能及電解質(zhì)等。

1.6 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 心電圖療效 顯效：24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示期前收縮次數(shù)減少>90%；有效：24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示期前收縮次數(shù)減少50%～90%；無效：24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示期前收縮次數(shù)減少<50%。

1.6.2 HAMA評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用HAMA評(píng)定病人焦慮程度。HAMA量表包括14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采用0～4分評(píng)分法，判定標(biāo)準(zhǔn)：<6分為沒有焦慮，7～13分為可能有焦慮，>14分且≤20分為有焦慮；>21分且≤29分為明顯焦慮；>29分為嚴(yán)重焦慮。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心電圖療效比較(見表2)

表2 兩組心電圖療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血漿NPY水平比較 兩組治療后血漿NPY水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組NPY水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血漿NPY水平比較(±s) 單位：ng/L

2.3 兩組治療前后HRV指標(biāo)比較 兩組治療后HRV指標(biāo)SDNN、SDANN以及HF均較治療前上升，LF較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組HRV指標(biāo)SDNN、SDANN以及HF均較對(duì)照組上升，LF均較對(duì)照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。詳見表4。

2.4 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較 治療前兩組HAMA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組HAMA評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.05)，但組間治療后HAMA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組HAMA評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)比較 觀察組1例病人用藥初期出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，后逐漸好轉(zhuǎn)；兩組均無QRS時(shí)間、P-R間期、Q-T間期延長(zhǎng)以及房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓等發(fā)生。

3 討 論

心可舒片是治療快速性心律失常的一種藥物，有丹參、葛根、三七、木香、山楂五味中藥組成。丹參中主要有效成分為丹參酮ⅡA磺酸鈉，其通過縮短動(dòng)作電位，降低慢反應(yīng)電位的除極速率，從而減慢竇房結(jié)細(xì)胞的自律性，發(fā)揮減慢心率的重要作用；而葛根提取物葛根素或葛根總黃酮亦可減慢心率[5]。研究表明，心可舒組方中丹參和葛根有穩(wěn)定心肌膜電位，降低心肌自律性，延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)動(dòng)作電位，終止折返的作用。β受體阻滯劑美托洛爾是治療功能性室性期前收縮的首選藥物，而既往研究發(fā)現(xiàn)，心可舒片還具有抗β受體效應(yīng)，故其可減少室性期前收縮發(fā)生次數(shù)，改善臨床癥狀[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用美托洛爾基礎(chǔ)上加用心可舒片，較單用美托洛爾能更有效地減少室性期前收縮發(fā)作次數(shù)，提示心可舒片有改善室性期前收縮作用，與既往研究結(jié)果一致[7-8]。其機(jī)制與心可舒片各個(gè)組分藥理機(jī)制密不可分。

NPY在支配心血管的神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，與兒茶酚胺共存于交感神經(jīng)纖維中，刺激交感神經(jīng)節(jié)同時(shí)可促進(jìn)NPY分泌[9]。在中樞NPY可抑制交感神經(jīng)興奮；于外周則相反，NPY可刺激交感神經(jīng)興奮，同時(shí)抑制心肌細(xì)胞(如竇房結(jié)、房室結(jié))和心房肌細(xì)胞上迷走神經(jīng)的反應(yīng)性[10]，干擾迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)對(duì)心臟支配的平衡，在心律失常病理生理變化中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NPY與情緒亦密切相關(guān)[11]，當(dāng)人長(zhǎng)期應(yīng)激或精神高度緊張狀態(tài)下，可導(dǎo)致外周血清中NPY升高，與糖皮質(zhì)激素以及兒茶酚胺共同增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)，可持續(xù)抑制竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞對(duì)迷走神經(jīng)的反應(yīng)性，導(dǎo)致異常沖動(dòng)發(fā)生，即可出現(xiàn)室性期前收縮。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，心可舒片可有效降低冠心病血漿NPY水平，減輕焦慮障礙，提高病人生活質(zhì)量[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀體下的青年功能性室性期前收縮病人外周血清NPY升高；與寇振媛等[13]研究結(jié)果一致。而經(jīng)心可舒片治療后血清中NPY明顯下降，且室性期前收縮次數(shù)明顯減少，推測(cè)心可舒片可通過降低外周NPY水平，抑制外周交感神經(jīng)興奮，減少心臟異常沖動(dòng)發(fā)生，進(jìn)而改善青年病人室性期前收縮。

社會(huì)激烈競(jìng)爭(zhēng)、工作壓力、家庭負(fù)擔(dān)等多種因素目前嚴(yán)重影響青年人情緒、心理狀況，最常見的心理問題是焦慮，而焦慮病人往往影響交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的平衡，進(jìn)而發(fā)生紊亂，在心臟表現(xiàn)為各種心律失常，如房性期前收縮、室性期前收縮[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組病人HAMA評(píng)分明顯下降，表明心可舒片聯(lián)合美托洛爾可改善病人焦慮狀態(tài)，與前期研究結(jié)果一致。HRV產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于心臟竇房結(jié)的支配及調(diào)節(jié)，反映逐次心搏周期的差異變化情況，是評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能、預(yù)測(cè)心源性猝死和心律失常的重要指標(biāo)[15]；早期研究通過檢測(cè)病人RR間期差異觀察自主神經(jīng)的受損狀況[3]；交感神經(jīng)興奮，可致HRV降低，導(dǎo)致心律失常發(fā)生；而HRV升高提示副交感神經(jīng)張力增高，是保護(hù)因素，預(yù)防心律失常發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后HRV指標(biāo)SDNN、SDANN以及HF均較治療前上升，LF均較治療前下降；治療后觀察組HRV指標(biāo)SDNN、SDANN以及HF均較對(duì)照組上升，LF均較對(duì)照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。提示心可舒片聯(lián)合美托洛爾較單用美托洛爾能夠更有效改善HRV，抑制交感神經(jīng)興奮，減少室性期前收縮發(fā)生次數(shù)。

心可舒片可改善青年病人焦慮障礙，且心可舒片聯(lián)合美托洛爾較單用美托洛爾能更有效減少青年非器質(zhì)性室性期前收縮病人室性期前收縮的發(fā)作次數(shù)，其機(jī)制不僅與心可舒片各個(gè)藥物組分藥理作用相關(guān)，推測(cè)更與降低外周血NPY水平、改善HRV有關(guān)。