益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦治療老年冠心病合并心力衰竭的療效及對RAAS、心肌細(xì)胞凋亡的影響

廖華英，吳 凱

心力衰竭系冠心病進(jìn)展至終末階段的不良臨床事件，是因心肌缺氧、缺血或壞死，心臟功能發(fā)生障礙，以致回流血液難以長期供應(yīng)心肌組織代謝而呈現(xiàn)的進(jìn)展性病態(tài)過程，主要表現(xiàn)為呼吸困難和疲乏，造成運(yùn)動耐力受限和體液潴留，如不及時加以診治，可導(dǎo)致體循環(huán)靜脈瘀血，病人最終因泵衰竭、心律失常而死亡[1]。目前，臨床上尚無特效治療方案?？寡?、抗血小板聚集活化以及穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化斑塊等均是治療心力衰竭的主要方法，但大量臨床病例報道顯示，單純上述干預(yù)無法阻礙病情進(jìn)展，總體療效欠佳，故需加入其他藥物擴(kuò)大療效[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌重塑是心力衰竭發(fā)病的主要機(jī)制，其中腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)的過度激活占有重要地位，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是目前阻斷RAAS的代表藥物，可對抗心臟重塑、延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚以及改善心功能[4]。在冠心病合并心力衰竭病人中加入中醫(yī)藥輔助治療，可進(jìn)一步提高治療效果、改善病人生活質(zhì)量。益氣固脫中藥由黨參、丹參等多味中藥組成，具有益氣溫中、補(bǔ)虛散瘀等功效，且在逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展、擴(kuò)張冠狀動脈、改善心肌缺血缺氧狀態(tài)等方面均具有顯著成效[5]。本研究采用益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦治療老年冠心病心力衰竭，觀察其對老年冠心病心力衰竭病人RAAS、心肌細(xì)胞凋亡以及血小板活化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月—2019年9月于四川省成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的冠心病合并心力衰竭病人120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中氣虛血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)(胸脅疼痛，面肢浮腫，心悸氣短，面色晦暗，盜汗乏力，舌質(zhì)紫暗，有瘀斑，舌苔薄白，脈弦澀)[6]；③西醫(yī)診斷符合國際心臟病學(xué)會制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)冠狀動脈造影、臨床表現(xiàn)等綜合判斷確診；④未伴有血液系統(tǒng)疾病或急慢性感染者；⑤病人依從性好，自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他心臟疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、心包炎等)影響本病確診者；②重度肺功能不全及肝腎功能障礙者；③因心肌病、肺源性心臟病等其他心臟疾病誘發(fā)的心力衰竭；④合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑤對本研究藥物有過敏反應(yīng)者；⑥合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)或精神系統(tǒng)疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，并依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組。治療組60例，年齡64～82(72.65±8.34)歲；病程1～9(4.87±1.53)年。對照組60例，年齡63～80(72.90±8.65)歲；病程1～10(5.04±1.76)年。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人入組后均予以休息、限鹽以及采用抗凝、擴(kuò)張冠狀動脈、抗血小板聚集等西醫(yī)冠心病常規(guī)治療方案。在此基礎(chǔ)上，對照組予以坎地沙坦片(昆明源瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030771)每次8 mg，每日1次口服。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣固脫中藥治療，組方：黃芪、茯苓、瓜蔞、白術(shù)、黨參、丹參各15 g，紅花10 g，干姜、甘草各6 g。溫水煎服，每日1劑，分早、晚2次于餐后服用。兩組均以4周為1個療程，持續(xù)治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后抽取病人晨起空腹外周靜脈血10 mL，常規(guī)離心獲取血清，采用放射免疫法測定血清中腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定血清中可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)、細(xì)胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)、可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)等含量，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。應(yīng)用FACSCanto Ⅱ流式細(xì)胞儀測定血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)、CD62p、CD63p受體復(fù)合物水平，儀器購自杭州九洋生物科技有限公司。統(tǒng)計兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)[8]并結(jié)合心電圖檢測結(jié)果進(jìn)行療效評估。顯效：經(jīng)治療后癥狀及體征明顯改善，心電圖檢查顯示心肌缺血明顯改善或大致恢復(fù)正常；有效：癥狀及心電圖檢測結(jié)果有所好轉(zhuǎn)；無效：心電圖檢測結(jié)果無明顯改善或加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后RAAS指標(biāo)比較 治療前，兩組PRA、AngⅡ、ALD比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PRA、AngⅡ、ALD均較治療前明顯降低，且治療組PRA、AngⅡ、ALD均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表1。

2.2 兩組治療前后凋亡相關(guān)分子比較 治療前，兩組sFasL、Bcl-2、sFas比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組sFasL、sFas均較治療前明顯降低，Bcl-2均較治療前明顯升高；治療組治療后sFasL、sFas均低于對照組(P<0.01)，Bcl-2高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

2.3 兩組治療前后血小板活化指標(biāo)比較 治療前，兩組GPⅡb/Ⅲa、CD62p、CD63p比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組GPⅡb/Ⅲa、CD62p、CD63p均較治療前明顯降低，且治療組GPⅡb/Ⅲa、CD62p、CD63p均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表3。

2.4 兩組臨床療效比較(見表4)

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療期間均無病例脫落。治療組出現(xiàn)1例皮疹，1例惡心嘔吐，1例消化不良，經(jīng)積極處理后癥狀緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60)；對照組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，1例消化不良，2例頭暈，1例皮疹，經(jīng)積極處理后癥狀緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%(5/60)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著年齡增長，老年人機(jī)體各項功能開始處于衰退狀態(tài)，再加之老年人飲食多偏向高糖、高脂，常伴有高血脂、高血壓等合并癥，此類人群冠心病的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷升高趨勢[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人除表現(xiàn)為胸悶、憋氣及心悸等一系列自身癥狀外，隨病情進(jìn)展至終末階段，可出現(xiàn)心肌缺氧、缺血或壞死，誘發(fā)臟器灌流不足，造成體循環(huán)和肺循環(huán)淤血以致靜脈血回流異常，進(jìn)而誘發(fā)心臟循環(huán)障礙癥候群，即為心力衰竭[10]。目前，ARB類藥物是治療心力衰竭的主要藥物之一，不僅可競爭性地阻斷任何途徑生成的AngⅡ?qū)π呐K的直接作用，還能使AngⅡ與AT1受體結(jié)合而發(fā)揮有益效應(yīng)，阻斷成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)心肌纖維化、心肌細(xì)胞生長、醛固酮分泌、血管收縮等間接作用，使疾病病理過程發(fā)生逆轉(zhuǎn)，達(dá)到治療的目的[11]。一項基礎(chǔ)實驗研究顯示，坎地沙坦可通過影響新西蘭白兔左室壓力負(fù)荷，改善其所誘導(dǎo)的心室重構(gòu)及心功能改變[12]。

近年來，中醫(yī)中藥的治療效果受到醫(yī)生和病人的一致認(rèn)可，冠心病心力衰竭可歸屬于中醫(yī)“心悸”“胸痹”“水腫”等范疇，認(rèn)為病機(jī)在于虛實兩方面，實者多為痰飲、血瘀，虛者則為陰虛、氣虛，陰虛則脈絡(luò)不利，氣虛則血行不暢，故既往中醫(yī)治療多以活血祛瘀為原則[13]。但冠心病心力衰竭病者以老年人居多，多因體衰而致臟腑氣血不足，陰陽失調(diào)，血脈瘀滯，再加之腎精虧損，難以潤五臟之陰，心脈失于濡養(yǎng)，氣虛無力推動血行，單行活血化瘀治療僅為治標(biāo)之策，未除陽虧之本，故遠(yuǎn)期療效常難以達(dá)到預(yù)期[14]?；诖?，應(yīng)在原有活血化瘀基礎(chǔ)上益氣溫中、補(bǔ)虛散瘀，以升陽降濁，調(diào)氣機(jī)，復(fù)運(yùn)化，除病機(jī)之根本。本研究所用補(bǔ)氣固脫中藥方劑中黃芪益氣活血，瘀去絡(luò)通而正不傷，茯苓健脾和中、寧心安神，瓜蔞利氣寬胸、散結(jié)消癰，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，干姜溫中升陽、溫肺化飲，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣，丹參活血化瘀、養(yǎng)血安神，而甘草可調(diào)和諸藥藥性以共奏溫陽、益氣及活血之效。整體組方可熱化中焦之寒，溫補(bǔ)心脾之虛，具有補(bǔ)氣固脫、活血養(yǎng)陰、寧心復(fù)脈之效[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，白術(shù)可發(fā)揮利尿、抑制心肌炎癥反應(yīng)及提高心肌灌注量等作用；瓜蔞在擴(kuò)血管和改善心肌缺血缺氧等方面作用已被廣泛證實；黨參能夠提高心肌有氧代謝水平，并能夠減輕心肌缺血再灌注損傷；丹參具有增加冠狀動脈血流和供氧等作用，可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊[16-18]。本研究通過益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦治療老年冠心病心力衰竭病人，結(jié)果顯示，治療組臨床療效總有效率高于對照組，提示二者可通過不同作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，改善病人心功能情況及臨床癥狀。

一項基礎(chǔ)實驗研究顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌的細(xì)胞因子系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的心室重塑是心力衰竭發(fā)病過程的重要病理生理基礎(chǔ)，其激活在心力衰竭早期具有積極代償作用，可為機(jī)體提供足夠血液，滿足組織代謝的營養(yǎng)需求，但過度激活能造成心臟負(fù)荷加重，出現(xiàn)心肌重構(gòu)、心肌損傷、心功能惡化等并發(fā)癥[19]。RAAS主要由PRA、AngⅡ和ALD等組成，其中PRA是RAAS級聯(lián)反應(yīng)中的始動因子[20]，可引起血管緊張素原分泌異常而刺激血管緊張素形成，從而直接促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，加速心間質(zhì)纖維化和心肌肥大過程。AngⅡ是RAAS中最主要的血管活性物質(zhì)，多由血液和肺組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶降解而來，其可通過血管緊張素受體介導(dǎo)，抑制兒茶酚胺的釋放及交感神經(jīng)興奮性，使外周血管的收縮增強(qiáng)，減少組織器官血液灌流，進(jìn)而影響心臟的收縮和舒張功能[21]。另有臨床研究表明，AngⅡ還可作用于腎上腺皮質(zhì)球狀帶，刺激ALD合成和分泌，而過度分泌的ALD又會導(dǎo)致水鈉潴留和循環(huán)血量增加，引起心肌及心肌間質(zhì)細(xì)胞代謝功能發(fā)生改變，促進(jìn)心室重構(gòu)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦能夠有效抑制RAAS系統(tǒng)過度激活，改善心室重構(gòu)以及能量代謝，以減輕心臟負(fù)荷。分析原因可能為丹參中的有效成分丹參酮ⅡA可調(diào)節(jié)miR-133水平發(fā)揮抗心力衰竭心肌重構(gòu)的作用。

心肌細(xì)胞凋亡為心力衰竭病理生理進(jìn)程的重要機(jī)制，而細(xì)胞凋亡亦是一種基因控制的程序性細(xì)胞死亡[23]，因此，量化凋亡分子表達(dá)量可直觀評估心肌損傷嚴(yán)重程度、預(yù)估臨床結(jié)局。作為多基因家族的主要成員之一，Bcl-2表達(dá)量與靶細(xì)胞存活及其對細(xì)胞毒素的抵抗性密切相關(guān)[24]。Fas家族可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡多種途徑中的外源性途徑，其中sFasL可與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞的凋亡程序，直接加速心肌缺血、心肌細(xì)胞凋亡[25]。本研究結(jié)果顯示，益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦治療能夠有效抑制心肌細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)其抗毒素能力。Chung等[26]認(rèn)為，冠心病病人的血小板異常活化聚集可導(dǎo)致血栓形成、冠狀動脈阻塞、心肌供血減少，故血小板活化在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起著重要作用。而GPⅡb/Ⅲa、CD62p、CD63p是血小板活化的敏感指標(biāo)，其中GPⅡb/Ⅲa是血小板膜內(nèi)、膜表面及血漿中特定的血小板糖蛋白成分，在正常情況下其纖維蛋白原受體的接合部位未暴露，處于靜息、未激活的狀態(tài)，當(dāng)纖維帽破裂時，可刺激GPⅡb/Ⅲa表達(dá)增多，在不同的血小板之間形成橋聯(lián)，促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，從而造成冠狀動脈血流減少、心肌供血不足，進(jìn)一步加重病情[27]。CD62p、CD63p均屬于血小板膜糖蛋白，主要位于血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，介導(dǎo)細(xì)胞與血管內(nèi)皮、血小板的黏附，當(dāng)血小板處于靜息狀態(tài)時血小板不表達(dá)CD62p、CD63p，故可作為血小板α-顆粒發(fā)生釋放反應(yīng)及血小板活化的標(biāo)志物，在預(yù)測血栓性疾病中具有重要指導(dǎo)意義[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案能夠降低血小板活化程度，預(yù)防血栓形成，從而改善心肌缺血情況，阻止繼發(fā)性損傷，進(jìn)一步緩解甚至逆轉(zhuǎn)心肌損傷。由于老年人群普遍存在肝腎功能減退、藥物代謝能力下降等現(xiàn)象，故其用藥應(yīng)時刻關(guān)注安全性和依從性。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦治療的安全性較好。

綜上所述，益氣固脫中藥聯(lián)合坎地沙坦可改善老年冠心病合并心力衰竭病人RAAS指標(biāo)及血小板活化情況，并在一定程度上抑制心肌細(xì)胞凋亡，有助于減緩老年冠心病合并心力衰竭病人心室重構(gòu)進(jìn)程，且安全性較好。