帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

劉國(guó)強(qiáng) 康朔 王欣晨

摘 要 目的：從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)價(jià)帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案治療程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性。方法：利用已發(fā)表的KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立馬爾可夫模型，評(píng)價(jià)帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案的經(jīng)濟(jì)性;模擬時(shí)限為20年，周期為3周，對(duì)成本和效用采用5%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)。采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析法評(píng)價(jià)模型結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果：基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案可多獲得1.62個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），增量成本為54 648元，增量成本-效用比為33 686元/QALY，低于我國(guó)的意愿支付閾值（WTP）。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，納武利尤單抗價(jià)格、帕博利珠單抗價(jià)格、一線化療方案組中接受二線免疫治療的患者比例這3個(gè)變量對(duì)結(jié)果的影響較大。概率敏感性分析結(jié)果顯示，在0～140 000元/QALY的WTP范圍內(nèi)，帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增加;當(dāng)WTP為70 892元/QALY時(shí)（2019年我國(guó)1倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值），帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率為95%;當(dāng)WTP超過100 000元/QALY時(shí)，帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。結(jié)論：在我國(guó)，帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌較一線化療方案更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 帕博利珠單抗;化療;程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1;非小細(xì)胞肺癌;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);成本-效用分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economics of pembrolizumab versus first-line chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with high programmed cell death protein ligand 1 （PD-L1） expression from the perspective of Chinese healthcare system. METHODS： Published KEYNOTE-042 clinical trial data and relevant literature data were used to establish a Markov model to evaluate the economics of pembrolizumab versus first-line chemotherapy with a 20-years horizon and a 3-week cycle length， discounting costs and utilities using a discount rate of 5%. One-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to evaluate the stability of the model results. RESULTS： The base-case results showed that pembrolizumab yield additional 1.62 QALYs more than first-line chemotherapy， with an incremental cost of 54 648 yuan; the incremental cost-utility ratio was 33 686 yuan/QALY， which was lower than the willingness-to-pay threshold （WTP） in China. The results of one-way sensitivity analysis showed that the price of nivolumab， the price of pembrolizumab and the proportion of patients who received second-line immunotherapy in first-line chemotherapy group had the greatest impact on the results. The results of probabilistic sensitivity analysis showed that the probability of pembrolizumab to be cost-effective gradually increased within the WTP of 0-140 000/QALY. When WTP was 70 892 yuan/QALY （one time of the per capita GDP of China in 2019）， the probability of pembrolizumab to be cost-effective was 95%. When WTP beyond 100 000 yuan/QALY， the probability of pembrolizumab to be cost-effective was 100%. CONCLUSIONS： Pembrolizumab has economic advantages than first-line chemotherapy in the first-line treatment of non-small cell lung cancer with high PD-L1 expression in China.

KEYWORDS? ?Pembrolizumab; Chemotherapy; Programmed cell death protein ligand 1; Non-small cell lung cancer; Pharmacoeconomics; Cost-utility analysis

肺癌是我國(guó)及全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2014年肺癌的發(fā)病率和病死率均居我國(guó)惡性腫瘤首位[2]。另據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例達(dá)73.3萬例，肺癌死亡病例達(dá)61.0萬例[3]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的亞型，約占肺癌的80%[4]，由于其發(fā)病早期多無明顯癥狀體征，多數(shù)患者就診時(shí)已到中晚期，導(dǎo)致5年生存率較低[5-6]。

近年來，免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌提供了新的治療選擇。帕博利珠單抗是一種抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）的人源化IgG4單克隆抗體。KEYNOTE-042是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其評(píng)估了帕博利珠單抗單藥對(duì)比一線化療方案治療程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[7]。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕博利珠單抗與一線化療方案相比，可顯著延長(zhǎng)患者的總生存（OS）時(shí)間，且不良反應(yīng)較少;同時(shí)，對(duì)于PD-L1高表達(dá)[腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥50%）]的患者，其OS時(shí)間的延長(zhǎng)及臨床獲益更為顯著，其中帕博利珠單抗組患者的中位OS時(shí)間為20.0個(gè)月[95%置信區(qū)間（95%CI）為15.4～24.9]，一線化療方案組患者的中位OS時(shí)間為12.2個(gè)月（95%CI為10.4～14.2）。目前，帕博利珠單抗已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)單藥一線用于治療PD-L1 TPS≥1%的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌[8]。帕博利珠單抗雖展現(xiàn)出較好的療效及安全性，但目前其價(jià)格相對(duì)較高，患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，故針對(duì)帕博利珠單抗開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尤為重要。本研究利用KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[7，9-15]，從我國(guó)衛(wèi)生體系角度評(píng)價(jià)帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性，以期促進(jìn)臨床合理用藥，為醫(yī)保決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的目標(biāo)人群為年齡≥18歲、不攜帶EGFR基因突變和ALK基因易位、TPS≥50%、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為0或1，且既往未接受過相關(guān)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者[7]。按照KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)及已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[7，9-15]，將患者分為帕博利珠單抗組和一線化療方案組。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

應(yīng)用Microsoft Excel 2019軟件，根據(jù)KEYNOTE- 042臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立馬爾可夫模型，共包括3種互斥的健康狀態(tài)：疾病無進(jìn)展生存（PFS）、疾病進(jìn)展（PD）和死亡（Death）。依據(jù)臨床治療方案，將模型的循環(huán)周期設(shè)定為3周。模型顯示，20年后兩組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)，故本研究將模型模擬時(shí)限設(shè)為20年。設(shè)定兩組患者進(jìn)入模型時(shí)均處于PFS狀態(tài)，患者在每個(gè)周期內(nèi)只能處于一種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的藥物治療，每個(gè)周期末依據(jù)轉(zhuǎn)移概率發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移。模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

該模型的產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種治療方案的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），采用《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》推薦的5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)[16]。通過計(jì)算增量成本-效用比（ICER）并與預(yù)先設(shè)定的意愿支付閾值（WTP）進(jìn)行比較，以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）和《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的建議，本研究采用我國(guó)2019年1～3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為WTP，即70 892～212 676元/QALY[16-18]。

1.3 治療方案

帕博利珠單抗方案：靜脈輸注帕博利珠單抗，每次200 mg，每3周為1個(gè)周期，直至出現(xiàn)PD或不可接受的毒性。最多給藥35個(gè)周期。

一線化療方案：靜脈輸注卡鉑5～6 mg/（mL·min）聯(lián)合紫杉醇200 mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，每3周為1個(gè)周期，直至出現(xiàn)PD或不可接受的毒性。最多給藥4～6個(gè)周期。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮的是以某藥物為特征的整個(gè)治療方案的經(jīng)濟(jì)性，包括其他相關(guān)治療成本及后線治療成本。本研究中，治療過程中出現(xiàn)PD后即停用當(dāng)前治療方案轉(zhuǎn)入二線治療。根據(jù)KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)中披露的相關(guān)信息，患者可接受3種不同的二線治療方案，分別是化療、靶向治療和免疫治療[7]。根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）》，本研究假設(shè)化療應(yīng)用多西他賽單藥治療、靶向治療應(yīng)用安羅替尼治療、免疫治療應(yīng)用納武利尤單抗治療[6-7]。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

本研究的臨床數(shù)據(jù)來源于KEYNOTE-042研究，通過對(duì)該臨床試驗(yàn)的PFS曲線和OS曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合并外推得到患者的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。利用Getdata Graph Digitizer V2.26軟件從原始生存曲線中取點(diǎn)，利用R語言3.6.3軟件重構(gòu)患者個(gè)體水平數(shù)據(jù)并進(jìn)行生存曲線的參數(shù)分布擬合，包括指數(shù)分布、Weibull分布、Gamma分布、Log-normal分布、Log-logistic分布和Gompertz分布[19-20];根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC）進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，AIC越小表示擬合優(yōu)度越好[21]。本研究分別采用Log- logistic分布和Log-normal分布對(duì)PFS曲線和OS曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合，結(jié)果如表1所示。利用R語言3.6.3軟件求算曲線的分布參數(shù)，包括尺度參數(shù)（λ）和形狀參數(shù)（γ），依據(jù)各曲線的分布參數(shù)（表2）計(jì)算兩種治療方案下隨時(shí)間變化的轉(zhuǎn)移概率[22]。

1.5 成本和效用

本研究的研究角度為醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，故僅納入了直接醫(yī)療成本，包括帕博利珠單抗和一線化療方案的藥品費(fèi)用、支持治療費(fèi)用、常規(guī)隨訪費(fèi)用、二線治療費(fèi)用、疾病終末期姑息治療費(fèi)用、嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（按美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版藥品不良反應(yīng)等級(jí)≥3的不良反應(yīng)）處理費(fèi)用[23]。為簡(jiǎn)化模型，本研究?jī)H納入兩組間發(fā)生率差異≥5%的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來源于KETNOTE-042臨床試驗(yàn)，藥品成本數(shù)據(jù)來源于藥品中標(biāo)價(jià)，其他相關(guān)成本數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)[9-14]。為了提高藥物的可負(fù)擔(dān)性，一項(xiàng)“生命之鑰-腫瘤免疫治療患者援助項(xiàng)目”向患者提供了帕博利珠單抗援助計(jì)劃，故筆者在模型中考慮了該援助計(jì)劃。該項(xiàng)目2021年1月1日起正式啟用的最新援助方案為：患者自費(fèi)使用2個(gè)療程的帕博利珠單抗后，即可獲得2個(gè)療程的贈(zèng)藥;后續(xù)患者繼續(xù)自費(fèi)使用2個(gè)療程的帕博利珠單抗后，即可接受持續(xù)的贈(zèng)藥直至出現(xiàn)PD，但患者累計(jì)使用帕博利珠單抗最多不超過24個(gè)月[24]。本研究假設(shè)患者體表面積為1.72 m2（體質(zhì)量65 kg、身高1.64 m）用以計(jì)算藥品使用劑量并估算藥品費(fèi)用;健康狀態(tài)的效用值來源于已發(fā)表的文獻(xiàn)（PFS狀態(tài)下的效用值為0.77，PD狀態(tài)下的效用值為0.687[14-15]）;同時(shí)，本研究還考慮了嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的負(fù)效用，具體參數(shù)及分布如表3所示。

1.6 敏感性分析

本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析以驗(yàn)證模型結(jié)果的穩(wěn)定性。在單因素敏感性分析中，根據(jù)變量的上下限范圍（若范圍未知，則采用均值±25%作為上下限范圍）逐個(gè)計(jì)算單一變量改變對(duì)ICER值的影響，根據(jù)計(jì)算結(jié)果繪制龍卷風(fēng)圖;在概率敏感性分析中，根據(jù)變量范圍及分布形式重復(fù)抽樣，進(jìn)行1 000次蒙特卡洛模擬（其中成本數(shù)據(jù)采用Gamma分布，效用值及其他事件發(fā)生率采用Beta分布[25]），根據(jù)蒙特卡洛模擬結(jié)果繪制成本-效果散點(diǎn)圖及成本-效果可接受曲線。同時(shí)，本研究探討了帕博利珠單抗價(jià)格下降對(duì)于模型結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 模型驗(yàn)證結(jié)果

在本研究中，筆者采用Log-logistic分布和Log-normal分布對(duì)PFS曲線和OS曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合，以獲得臨床試驗(yàn)觀察期之外的患者長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。筆者將擬合后的曲線與KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)中所報(bào)道的生存曲線進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示，KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)報(bào)道的OS曲線中，帕博利珠單抗組和一線化療方案組患者的中位OS時(shí)間分別為20.2個(gè)月和12.2個(gè)月，重新擬合后的中位OS時(shí)間分別為19.8個(gè)月和12.7個(gè)月;KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)報(bào)道的PFS曲線中，帕博利珠單抗組和一線化療方案組患者的中位PFS時(shí)間分別為7.1個(gè)月和6.4個(gè)月，重新擬合后的中位PFS時(shí)間分別為7.4個(gè)月和6.7個(gè)月。經(jīng)驗(yàn)證，模型擬合后的患者中位OS時(shí)間和中位PFS時(shí)間與KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)中所報(bào)道的數(shù)據(jù)吻合度高、再現(xiàn)性較好。

2.2 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在20年的研究時(shí)限內(nèi)，帕博利珠單抗組同一線化療方案組相比，增量效用為1.62 QALYs，增量成本為54 648元，ICER為33 686元/QALY，低于我國(guó)的WTP?；A(chǔ)分析結(jié)果如表4所示。

2.3 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖如圖2所示。由圖2可知，納武利尤單抗價(jià)格、帕博利珠單抗價(jià)格、一線化療組中接受二線免疫治療的患者比例是對(duì)ICER影響最大的變量，其他變量（如帕博利珠單抗組中接受二線免疫治療的患者比例、支持治療費(fèi)用、多西他賽價(jià)格和貼現(xiàn)率等）對(duì)ICER具有中度或輕度的影響。單因素敏感性分析結(jié)果提示，無論各變量如何變化，帕博利珠單抗的ICER始終低于我國(guó)的WTP。

2.4 概率敏感性分析結(jié)果

經(jīng)過1 000次蒙特卡洛模擬，可得概率敏感性分析的成本-效果散點(diǎn)圖（圖3）和成本-效果可接受曲線（圖4）。由圖3可知，絕大部分散點(diǎn)均處于第一象限，提示帕博利珠單抗組的QALYs更長(zhǎng)，但同時(shí)總成本更高;有8%的散點(diǎn)處于第四象限，表明帕博利珠單抗是絕對(duì)優(yōu)勢(shì)方案，即成本更低、效用更高。幾乎所有散點(diǎn)均處于我國(guó)WTP（70 892元/QALY）之下。Excel 2019軟件運(yùn)算結(jié)果顯示，帕博利珠單抗在WTP為70 892元/QALY時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率為95%。由圖4可知，當(dāng)WTP在0～140 000元/QALY范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，隨著WTP的增大，帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率不斷增大;尤其當(dāng)WTP超過100 000元/QALY時(shí)，帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率達(dá)到100%。

3 討論

腫瘤免疫治療藥物如PD-1單抗、PD-L1單抗作為一種新興的抗腫瘤療法，為惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期生存帶來了新的希望，但其價(jià)格較為昂貴，患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。本研究從我國(guó)衛(wèi)生體系角度，通過KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立馬爾可夫模型，評(píng)價(jià)帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性。基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗可帶來更多的健康獲益，但同時(shí)總成本更高;其ICER為33 686元/QALY，低于我國(guó)的WTP。概率敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP為70 892元/QALY時(shí)，帕博利珠單抗具有經(jīng)濟(jì)性的概率為95%，帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。單因素敏感性分析結(jié)果提示，納武利尤單抗價(jià)格、帕博利珠單抗價(jià)格、一線化療組中接受二線免疫治療的患者比例這3個(gè)變量對(duì)ICER影響最大，但不論各變量在其范圍內(nèi)如何變化，帕博利珠單抗的ICER始終低于我國(guó)的WTP。

Zhou等[26]在帕博利珠單抗援助計(jì)劃尚未更新時(shí)，利用KEYNOTE-042臨床試驗(yàn)公布的數(shù)據(jù)從我國(guó)支付方角度評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗對(duì)比一線化療方案治療PD-L1表達(dá)陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的患者，帕博利珠單抗同一線化療方案相比的ICER為36 493美元/QALY。該結(jié)果雖高于其預(yù)設(shè)的WTP（26 508美元/QALY），提示帕博利珠單抗不具有經(jīng)濟(jì)性，但該ICER值與WTP已很接近。本研究中，筆者根據(jù)最新公布的帕博利珠單抗患者援助計(jì)劃更新了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，結(jié)果發(fā)生了反轉(zhuǎn)——帕博利珠單抗成為具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。這提示我們應(yīng)根據(jù)最新的政策及價(jià)格信息及時(shí)更新藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，助力我國(guó)衛(wèi)生部門循證決策。

目前，我國(guó)實(shí)施以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的國(guó)家藥品談判政策，助力動(dòng)態(tài)管理醫(yī)保藥品目錄，降低患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高藥品的可負(fù)擔(dān)性。雖然根據(jù)最新的2020年國(guó)家醫(yī)保談判結(jié)果，帕博利珠單抗未能成功進(jìn)入新版醫(yī)保藥品目錄，但其通過更新患者援助計(jì)劃顯著降低了患者疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。按照最新的援助方案，患者使用帕博利珠單抗治療2年僅需花費(fèi)14萬元，較該藥上市之初年費(fèi)用60萬元相比[27]，藥物治療成本顯著降低，這使得帕博利珠單抗在一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)，成為比一線化療方案更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案，這為我國(guó)如何提高高值創(chuàng)新藥物的可負(fù)擔(dān)性提供了新的思路。

但是，本研究仍存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在：（1）研究中的一些關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)并非來源于真實(shí)世界而是提取自臨床試驗(yàn)，這可能會(huì)導(dǎo)致一些偏倚。（2）健康狀態(tài)的效用值會(huì)因患者所處地區(qū)、種族、文化等不同而產(chǎn)生差異。本研究中的效用值來源于一項(xiàng)西方的相關(guān)研究[15]，可能與我國(guó)的效用數(shù)據(jù)有一定的差異;但通過單因素敏感性分析可知，效用值在預(yù)設(shè)范圍內(nèi)的變化對(duì)結(jié)果的影響較小。（3）本研究未納入全部的藥品不良反應(yīng)，由此得到的結(jié)果可能與真實(shí)世界數(shù)據(jù)存在差異;但單因素敏感性分析提示，不良反應(yīng)發(fā)生率及相關(guān)處理費(fèi)用對(duì)結(jié)果影響較小。（4）由于缺少相關(guān)的“頭對(duì)頭”臨床研究，故本研究中未納入全部的潛在對(duì)照方案。

盡管存在上述局限，但本研究結(jié)論依然具有較高的可信度，即在我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的WTP下，帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌較一線化療方案更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。期待我國(guó)后續(xù)盡快開展基于真實(shí)世界的帕博利珠單抗相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，促進(jìn)臨床合理用藥，為醫(yī)保部門循證決策提供更多參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BRAY F，F(xiàn)ERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[ 2 ] 陳萬青，李賀，孫可欣，等. 2014年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中華腫瘤雜志，2018，40（1）：5-13.

[ 3 ] CHEN W，ZHENG R，BAADE P D，et al. Cancer statistics in China，2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[ 4 ] 戴冰，占美，吳斌，等.奈達(dá)鉑與順鉑治療晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌的成本-效果分析[J].中國(guó)藥房，2020，31（4）：473-477.

[ 5 ] 張晉，任立紅，劉冬，等.安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的成本效果分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2020，39（6）：380-384.

[ 6 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南：2019版[J].中華腫瘤雜志，2020，42（4）：257-287.

[ 7 ] MOK T，WU Y，KUDABA I，et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated，PD-L1-expres- sing，locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer（KEYNOTE-042）：a randomised，open-label，controlled，phase 3 trial[J]. Lancet，2019，393（10183）：1819-1830.

[ 8 ] 周彩存，王潔，王寶成，等.中國(guó)非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識(shí)：2020年版[J].中國(guó)肺癌雜志，2021，24（4）：217-235.

[ 9 ] 曾小慧.基于決策模型的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2013.

[10] ZHU J，HE W，YE M，et al. Cost-effectiveness of afatinib and erlotinib as second-line treatments for advanced squamous cell carcinoma of the lung[J]. Future Oncol，2018，14（27）：2833-2840.

[11] 歐陽麗輝.厄洛替尼和吉西他濱維持治療晚期NSCLC臨床藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2013.

[12] LU S，ZHANG J，YE M，et al. Economic analysis of ALK testing and crizotinib therapy for advanced non-small-cell lung cancer[J]. Pharmacogenomics，2016，17（9）：985-994.

[13] ZHANG P，XIE D，LI Q. Cost-effectiveness analysis of nivolumab in the second-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Future Oncol，2020，16（17）：1189-1198.

[14] HUANG M，LOU Y，PELLISSIER J，et al. Cost-effectiveness of pembrolizumab versus docetaxel for the treatment of previously treated PD-L1 positive advanced NSCLC patients in the United States[J]. J Med Econ，2017，20（2）：140-150.

[15] NAFEES B，STAFFORD M，GAVRIEL S，et al. Health state utilities for non small cell lung cancer[J]. Health Qual Life Outcomes，2008，6：84.

[16] 劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南：2020[M].北京：中國(guó)市場(chǎng)出版社，2020：27-46.

[17] EICHLER H G，KONG S X，GERTH W C，et al. Use of cost-effectiveness analysis in health-care resource allocation decision-making：how are cost-effectiveness thre- sholds expected to emerge？[J]. Value Health，2004，7（5）：518-528.

[18] 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局.國(guó)家數(shù)據(jù)[EB/OL].[2020-12-10].https：//data.stats.gov.cn/easyquery.htm？cn=C01&zb=A0201&sj=2019.

[19] GUYOT P，ADES A E，OUWENS M J，et al. Enhanced secondary analysis of survival data：reconstructing the data from published Kaplan-Meier survival curves[J]. BMC Med Res Methodol，2012，12：9.

[20] DJALALOV S，BECA J，EWARA E M，et al. A comparison of different analysis methods for reconstructed survi- val data to inform cost?effectiveness analysis[J]. Pharmacoeconomics，2019，37（12）：1525-1536.

[21] GAO F，LANGUILLE C，KARZAZI K，et al. Efficiency of fine scale and spatial regression in modelling associations between healthcare service spatial accessibility and their utilization[J]. Int J Health Geogr，2021，20（1）：22.

[22] DIABY V，ADUNLIN G，MONTERO A J，et al. Survival modeling for the estimation of transition probabilities in model-based economic evaluations in the absence of individual patient data：a tutorial[J]. Pharmacoeconomics，2014，32（2）：101-108.

[23] Wilson C A. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE） v3.0 and v4.0[EB/OL].[2020-09- 01].medlive.cn/appeal/upload/newtranslate/12774721508- 43_166166.pdf.

[24] 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì).生命之匙：腫瘤免疫治療患者援助項(xiàng)目[EB/OL]. [2021-05-10].http：//smzy.ilvzhou.com/.

[25] BRIGGS A H，WEINSTEIN M C，F(xiàn)ENWICK E A L，et al.Model parameter estimation and uncertainty analysis：a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force Working Group-6[J]. Med Decis Making，2012，32（5）：722-732.

[26] ZHOU K X，JIANG C L，LI Q. Cost-effectiveness analysis of pembrolizumab monotherapy and chemotherapy in the non-small-cell lung cancer with different PD-L1 tumor proportion scores[J]. Lung Cancer，2019，136：98-101.

[27] 腫瘤資訊.以人為本！帕博利珠單抗（K藥）全新“療效漸進(jìn)式”援助方案開啟長(zhǎng)生存之旅[EB/OL].[2021-01-27].http：//liangyihui.net/doc/69783.

（收稿日期：2020-12-23 修回日期：2021-05-19）

（編輯：胡曉霖）