ABO血型與HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究

梁秀妹 蔣燕霽 周澤文 丘嘉琳 龔文鋒 馬良 向邦德，3 唐衛(wèi)中 余紅平，3 周子寒

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是全球第六大常見癌癥，也是第三大癌癥死亡原因［1］。肝細(xì)胞癌（hepatocellu?lar carcinoma，HCC）是肝癌的主要病理類型，占所有肝癌的85%～90%［2］。HCC惡性程度高，病程進(jìn)展較快，預(yù)后差，5年總生存率不足15%［3?5］。HCC發(fā)生發(fā)展是多因素多階段參與的復(fù)雜過程，也是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果［6］。乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染、黃曲霉毒素B1暴露、嗜酒、非酒精性肝炎和2型糖尿病等是HCC的主要危險(xiǎn)因素［7］，其中HBV感染是我國HCC最重要的病因［8?9］。此外，對具有相同臨床特征和病理組織學(xué)類型的患者，盡管采用同樣治療手段，其預(yù)后也往往存在很大差異，提示遺傳因素在其中起一定作用。

ABO血型是以血液抗原形式表現(xiàn)出來的一種遺傳性狀。有研究報(bào)道ABO血型與乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)［10?11］。一項(xiàng)ABO血型與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析顯示，HCC患者O血型的比例明顯低于健康者，表明O血型與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低有關(guān)［12］。但目前ABO血型與HCC預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議，LI等［13］和WU等［14］均發(fā)現(xiàn)A、B和AB 3種血型與HCC患者預(yù)后不良有關(guān)，而ORAL等［15］研究顯示ABO血型與HCC的總生存率無關(guān)聯(lián)。本研究分析ABO血型與HBV相關(guān)HCC患者臨床病理特征的相關(guān)性，并探討其對患者術(shù)后預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014年1月1日—2017年12月31日在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院入院的HCC首診患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)肝癌切除術(shù)治療，術(shù)后組織病理學(xué)檢查診斷為HCC；⑵均接受乙肝兩對半檢查，乙肝表面抗原陽性；⑶接受血型檢測，ABO血型明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴HCV、HIV感染者；⑵合并嚴(yán)重心臟、肺臟、腎臟以及腦血管疾病等患者；⑶術(shù)前接受肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）、射頻消融（RFA）、無水酒精消融（PEI）、靶向免疫治療和化療者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集及隨訪

由專門培訓(xùn)的調(diào)查員通過查閱患者住院病歷，回顧性收集患者的性別、年齡、ABO血型等一般人口學(xué)信息，以及是否合并肝硬化、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平、BCLC分期、腫瘤包膜是否完整等臨床資料?；颊唠S訪是由專職隨訪護(hù)士通過廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院疾病管理隨訪系統(tǒng)，采用主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合的方式對入組患者進(jìn)行持續(xù)、規(guī)范的跟蹤隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括患者后續(xù)治療情況、復(fù)發(fā)情況及死亡信息等。隨訪頻率為首診患者出院后2周內(nèi)進(jìn)行第一次隨訪，出院2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2～5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次?？偵嫫冢∣S）以患者手術(shù)日期為起點(diǎn)，直到最后一次隨訪或因各種原因死亡的時(shí)間。隨訪截至2020年6月30日。

1.3 血型檢測儀器及試劑

使用艾德康生物科技有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血型檢測儀，產(chǎn)品規(guī)格型號為AISEN200；檢測試劑為中山市生科試劑儀器有限公司的ABO、RhD血型抗原檢測卡。血型檢測以常規(guī)EDTA抗凝新鮮靜脈血樣為標(biāo)本，所有血型均采用人工試管法正反定型再次確定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同組間分類資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以Kaplan?Meier法繪制生存曲線并以Log?rank檢驗(yàn)比較不同ABO血型患者總生存率的差異。采用3個(gè)多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析ABO血型與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性，模型1校正年齡和性別，模型2校正單因素Cox回歸分析中與患者預(yù)后有關(guān)的因素，模型3校正本研究納入的所有臨床病理特征。計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血型HCC患者的臨床特征比較

本研究共納入888例HCC患者，其中O血型患者389例（43.8%），A血型193例（21.7%），B血型267例（30.1%），AB血型39例（4.4%）。不同ABO血型的HCC患者合并肝硬化的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.432，P=0.038），而性別、年齡、吸煙史、飲酒史、AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜是否完整等在不同血型患者中的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 不同血型HCC患者的臨床特征分析Tab.1 Clinical characteristics of HCC patients with different blood type

2.2 ABO血型與HCC患者術(shù)后OS的關(guān)聯(lián)分析

本次共隨訪888例HCC患者，截至隨訪結(jié)束生存424例，死亡356例，隨訪成功率為87.8%。Kaplan?Meier生存分析結(jié)果顯示，O型、A型、B型和AB型患者的3年累計(jì)總生存率分別為68%、59%、64%、64%，不同血型患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。單因素Cox回歸分析顯示，相比于O血型，A、B、和AB血型HCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，但此關(guān)聯(lián)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余臨床資料與OS的關(guān)系見表2。進(jìn)一步多因素分析顯示，在模型1中，納入性別和年齡作為校正因素，ABO血型對HCC患者術(shù)后總生存率無顯著影響（P＞0.05）；在模型2中，納入血清AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜作為校正因素，發(fā)現(xiàn)與O血型相比，A血型的HCC患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.37，95%CI：1.05～1.80，P=0.020）；在模型3中，納入年齡、性別、吸煙史、飲酒史、肝硬化、血清AFP水平、BCLC分期和腫瘤包膜作為校正因素，亦發(fā)現(xiàn)相比于O血型，A血型HCC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.40，95%CI：1.07～1.83，P=0.015），見表3。

圖1 不同ABO血型HCC患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of HCC patients with different ABO blood type

表2 影響HCC患者OS的單因素Cox回歸分析Tab.2 Univariable Cox regression analysis for OS in patients with HCC

表3 多因素Cox回歸分析ABO血型與HCC患者OS的關(guān)聯(lián)性Tab.3 Analysis of the association between ABO blood type and OS in patients with HCC by multivariable Cox regression

2.3 ABO血型與HCC患者OS關(guān)系的分層分析

進(jìn)一步根據(jù)性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并肝硬化、AFP、BCLC分期和腫瘤包膜進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示在男性（HR=1.50，95%CI：1.14～2.00）、年齡≤55歲（HR=1.48，95%CI：1.04～2.12）、有吸煙史（HR=1.68，95%CI：1.09～2.59）、有飲酒史（HR=2.09，95%CI：1.26～3.48）、AFP＜400 ng/mL（HR=1.49，95%CI：1.02～2.17）、腫瘤包膜完整（HR=1.41，95%CI：1.02～1.97）的 HCC患者中，A血型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均高于O血型患者，見表4。

表4 ABO血型與HCC患者OS關(guān)系的分層分析Tab.4 Strati fied analysis of the association between ABO blood type and OS of HCC patients

3 討論

ABO血型抗原在腫瘤細(xì)胞表面異常表達(dá)，可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。雖然已有一些研究報(bào)道了ABO血型與HCC預(yù)后的關(guān)系，但這些研究結(jié)果卻不盡相同。本研究發(fā)現(xiàn)相比于O血型，A血型HCC患者總生存率更低。此外B血型和AB血型有增加患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的趨勢，但此關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究中，LI等［13］研究發(fā)現(xiàn)在接受TACE治療的HCC患者中，非O血型患者的總生存率低于O血型患者，特別是AB血型患者。WU等［14］發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后HCC患者中，O血型患者較A、B或AB血型患者的總生存時(shí)間長。此外，已有研究表明A血型的惡性腫瘤患者預(yù)后較差，如在鼻咽癌中，A血型患者的總生存率明顯低于非A血型患者［16］。上述結(jié)果表明ABO血型與HCC預(yù)后密切相關(guān)，其中A血型可能是影響HCC患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

ABO血型對不同臨床特征患者的預(yù)后作用可能存在異質(zhì)性。SUN等［17］在食管鱗狀上皮癌中發(fā)現(xiàn)，ABO血型與整體患者總生存率無相關(guān)性，但在有吸煙史的食管鱗狀上皮癌患者中，B或O血型可降低患者的生存率。本研究根據(jù)不同臨床病理特征進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)在男性、年齡≤55歲、有吸煙史、有飲酒史、AFP＜400 ng/mL、腫瘤包膜完整的HCC患者中，A血型患者的總生存率低于O血型患者。既往也已有研究報(bào)道性別、年齡、吸煙/飲酒史與HCC預(yù)后密切相關(guān)［18?20］。A血型可能與風(fēng)險(xiǎn)的臨床特征協(xié)同作用，增加HCC患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。因此，結(jié)合患者的ABO血型及臨床特征，開展個(gè)性化隨訪和護(hù)理干預(yù)，做到早期發(fā)現(xiàn)疾病變化從而指導(dǎo)患者及時(shí)就診，可能延長患者的總生存期，提高患者生活質(zhì)量。

目前ABO血型對HCC預(yù)后影響的具體機(jī)制尚不明確，不同血型可能通過以下途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展：⑴ABO血型由紅細(xì)胞膜的抗原A與抗原B決定，A或B抗原可能引起全身炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［21?22］。⑵ABO血型的基因多態(tài)性與腫瘤壞死因子?α［23］、可溶性細(xì)胞間黏附分子（ICAM）?1［24］等炎癥因子的表達(dá)水平密切相關(guān)。如A血型患者ICAM?1表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附增加，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［25］。⑶糖基轉(zhuǎn)移酶參與細(xì)胞間黏附、細(xì)胞膜信號傳遞以及機(jī)體的免疫反應(yīng)等過程，A和B抗原表達(dá)的改變可影響糖基轉(zhuǎn)移酶活性，從而參與癌變的過程［10］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明血型可能影響HCC患者肝切除術(shù)后的總生存率，A血型患者的總生存率較低。本研究由專門培訓(xùn)的調(diào)查員和專職隨訪護(hù)士進(jìn)行一般人口學(xué)信息、臨床病理特征等資料的收集和隨訪以盡可能提高患者信息的準(zhǔn)確性和完整性，但本研究回顧性收集患者信息，納入的研究對象僅為入院就診的患者，可能存在一定的選擇偏倚和信息偏倚，因此本研究結(jié)果仍需在多中心大樣本量人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。