綜合老年學評估在血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用進展

劉文雅 王化泉

隨著人口老齡化，近年來全球癌癥發(fā)病率也不斷增長［1?2］。惡性血液腫瘤是造血系統(tǒng)的惡性疾病，老年患者個體化差異大、合并癥多、服用藥物多、對化療的耐受性差等原因，導致治療更加復雜［3］。臨床上往往需要根據(jù)患者的個體情況制定合理的治療方案，以達到最佳的治療效果及臨床預后，改善生存質(zhì)量［4?6］。綜合老年學評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是一個多維度、多學科的診斷過程，旨在評估老年人的醫(yī)療、心理和機體功能水平，以制定針對個人需求的協(xié)調(diào)一致的治療計劃和長期隨訪方案［7］。CGA還可以用于疾病風險分層，例如預測疾病的發(fā)病率和死亡率［8］，從而為個體化治療提供依據(jù)。本文就CGA相關(guān)量表及其在血液系統(tǒng)腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 CGA評估內(nèi)容

CGA評估內(nèi)容主要涉及功能狀態(tài)、合并癥、多藥使用、認知狀態(tài)、心理狀態(tài)、社會支持和營養(yǎng)狀態(tài)等。

1.1 機體功能狀態(tài)

機體功能狀態(tài)能決定患者是否需要治療，并影響治療建議。目前主要通過日常生活活動量表（ADL）、工具性日常生活活動量表（IADL）和定時坐起測試（TUGT）衡量機體功能狀態(tài)［9］。ADL評估的是個人照顧自己身體的活動能力，這些活動是生存的基礎(chǔ)，比如洗澡、上廁所、穿衣、吃飯［10］。IADL評估支持個體在家庭和社區(qū)中更為復雜的活動能力，如管理財務(wù)、購物、打掃衛(wèi)生、打電話和服用藥物［11］。TUGT是計算患者從椅子上站起行走3 m然后轉(zhuǎn)身后坐下所花費的時間，操作容易，測試過程不需要任何專業(yè)人員輔助，在識別虛弱方面敏感度高［12］。

1.2 認知狀態(tài)

迷你精神狀態(tài)測試（MMSE）和蒙特利爾認知評估（MoCA）是認知狀態(tài)評估的2個常用工具。MMSE實施時間為5～10 min，評估內(nèi)容包括定向、記憶、計算、注意、回憶、命名、語言以及視覺空間功能等7項內(nèi)容，分數(shù)越低表示損傷越嚴重［13］。MoCA包括視空間和執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶以及定向等7項內(nèi)容，評估時間為10 min左右，得分越低表示認知損傷越嚴重。與MMSE相比，MoCA涵蓋了更多的認知領(lǐng)域，并且在評估輕微認知受損（MCI）方面效率更高［14］。除了上述兩種評估工具，認知狀態(tài)評估工具還包括老年人認知能力下降的調(diào)查問卷（IQCODE）和簡單的時鐘繪圖測試（CDT）［15］。

1.3 心理狀態(tài)和社會支持

抑郁和焦慮是老年人常見的兩種心理疾病，使用有效的評估工具可以在早期發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀，目前常用的工具包括老年抑郁量表（GDS）、老年焦慮量表（GAI）［16］和醫(yī)院焦慮和抑郁量表（HADS）［17］。GDS含有30個項目，包含以下癥狀：情緒低落、活動減少、易激惹、退縮、痛苦的想法以及對過去、現(xiàn)在和將來的消極評價，以是或否來識別有無抑郁風險的老年患者。GAI也是用于衡量老年人焦慮方面的量表，含有20個項目。HADS是包含14個項目的自評問卷，抑郁和焦慮量表各為7項（分別為HADS?D和HADS?A），已廣泛用于腫瘤患者的抑郁、焦慮癥狀篩查。此外還有流行病學研究中心抑郁量表（修訂版，CESD?R），該量表用來評估過去1周內(nèi)出現(xiàn)抑郁癥狀的頻率，度量了20個項目，分數(shù)范圍為0～80分，分數(shù)越高表示抑郁癥狀越嚴重［18］。

1.4 營養(yǎng)狀態(tài)

各種生理和心理因素可導致老年人營養(yǎng)不良的風險增加，從而影響健康、生活質(zhì)量、獨立性和經(jīng)濟狀況，而增強營養(yǎng)可以預防、調(diào)節(jié)或改善許多與年齡有關(guān)的疾病和狀況［19］。目前用于老年人營養(yǎng)評估的工具有小型營養(yǎng)評估（MNA）、老年人營養(yǎng)風險指數(shù)（GNRI）。MNA是目前最成熟的老年人營養(yǎng)篩查和評估工具，可用于指導治療和護理，主要由以下4部分組成：人體測量學指標（體質(zhì)指數(shù)、小腿圍及上臂圍測量值）、自我健康狀況報告、飲食相關(guān)問題、臨床健康狀況［20］。GNRI衡量指標包括性別、血清白蛋白、目前實際體重和膝蓋高度。根據(jù)得分情況分為高風險、中等風險、低風險和無風險，其優(yōu)點是在老年人既往體重無法明確獲得的情況下，可以精確進行營養(yǎng)風險評估［21］。

1.5 應(yīng)用多種藥物

應(yīng)用多種藥物與不良健康事件相關(guān)，包括跌倒、功能損害、藥物副作用、延長住院時間、反復住院和死亡等［22］，多種藥物使用可能加重老年人的脆弱狀態(tài)，減少藥物用量是預防和改善老年人脆弱狀態(tài)的一種方法［23］。目前國際通用的老年患者多重用藥評估標準應(yīng)用最為廣泛的是Beers標準和老年人處方篩查工具（STOPP）/老年人處方遺漏篩查工具（START）標準［24］。Beers標準包括5部分內(nèi)容，分別為老年人潛在不適當用藥、老年人疾病或老年綜合征相關(guān)的潛在不適當用藥、老年人慎用藥物、老年人應(yīng)避免的聯(lián)合用藥及需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量的藥物。STOPP/START是由STOPP和START兩部分組成，STOPP部分按生理系統(tǒng)分為10大類，共包括65條不適宜用藥標準；START部分則列出22條可能被忽略的藥物治療問題。

1.6 合并癥

老齡化與多種并發(fā)癥相關(guān)，合并癥對生存和評估有重要影響，目前評估合并癥的工具有查爾森合并癥指數(shù)（CCI）、累積疾病評分量表?老年人（GIRS?G）、成人合并癥指數(shù)（ACE?27）、造血干細胞移植合并癥指數(shù)（HCT?CI）。其中 CCI應(yīng)用最廣泛［25?26］，可以評估19種合并癥的嚴重程度，是預測疾病死亡風險有意義的指標。CIRS?G主要評估14種器官系統(tǒng)中的合并癥，并根據(jù)嚴重程度將其分為0～4類，CIRS?G比CCI敏感，但是需要更多時間進行評估［27］。ACE?27是專門用于評估癌癥患者合并癥［28］，而HCT?CI［29］是用于血液系統(tǒng)腫瘤特殊的評估合并癥工具。

2 CGA在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1 CGA在急性髓細胞白血?。ˋML）中的應(yīng)用

AML是成人急性白血病中最常見的類型，發(fā)病率隨年齡增加而上升。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，超過57%的AML新發(fā)病例發(fā)生在≥65歲的老年人中（65～74歲占23.7%；75～84歲占22.8%；＞84歲占10.6%）［30］。AML老年患者因自身健康狀況及疾病異質(zhì)性，往往難以決定適合積極治療的患者，且無論治療強度如何，預測治療并發(fā)癥并提供最佳支持治療計劃也較困難。CGA可用于預測臨床預后及治療相關(guān)毒性，并指導支持性治療以及提供護理干預措施。一項研究［31］納入73例年齡＞60歲的新診斷AML患者，CGA評估選用ADL、IADL以及改良老年疾病累積評分表，以評分量表和患者年齡為標準，將患者分為健康組、一般健康組和脆弱組，然后根據(jù)臨床經(jīng)驗及患者的疾病特點，采用標準化療、去甲基化治療和支持性治療，結(jié)果顯示健康組、一般健康組、脆弱組的早期死亡率（8周死亡率）分別為5.4%、7.1%、27.3%，預計1年總生存率分別為64.9%、28.6%、22.7%，且CGA評分、年齡、ECOG體能評分、WHO分型（2016）均是影響AML患者生存的因素，由此認為CGA可預測老年AML患者的早期死亡率及遠期生存情況。一項前瞻性研究［32］納入74例年齡＞60歲的計劃接受強化治療的新診斷AML患者，治療前進行CGA評估，包括認知功能（用簡易MMSE評估）、心理狀態(tài)、機體功能狀況（用SPPB評估）以及合并癥評估。同時收集患者的人口統(tǒng)計學資料（年齡、性別、種族）和實驗室檢查資料（血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶）、既往MDS病史以及分子遺傳學特征，根據(jù)ECOG體能狀態(tài)評分分為功能狀態(tài)良好（≤1分）和功能狀態(tài)差（＞1分），所有患者均接受標準柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療。單變量分析顯示，既往MDS病史、細胞遺傳風險組和基線血紅蛋白水平與總生存期（OS）相關(guān)，而年齡和ECOG評分與OS無關(guān)。在CGA方面，認知狀態(tài)和機體功能狀況與OS相關(guān)；多變量分析顯示，認知障礙患者的死亡風險較無認知障礙患者高2.5倍（HR=2.5，95%CI：1.2～5.5）；在SPPB測試中也發(fā)現(xiàn)，機體機能受損患者較具有更好機體功能狀態(tài)患者的死亡風險高2倍（HR=2.2，95%CI：1.1～4.6）。簡易MMSE和SPPB是OS的重要預測指標，簡易MMSE得分每提高5分，死亡危險將降低26%（HR=0.74，95%CI：0.62～0.91）；而SPPB得分每提高2分，死亡風險將降低15%（HR=0.85，95%CI：0.72～1.01）。這項研究證實了CGA在老年AML患者中的預后意義，且機體功能狀況和認知狀況在預測生存率方面較年齡具有更重要的價值，僅測量這2個臨床特征可將預測能力提高60%。還有研究發(fā)現(xiàn)，AML經(jīng)誘導化療獲得緩解后的CGA評估結(jié)果有助于預測OS［33］。該研究納入40例在強誘導化療后達到完全緩解或完全緩解但血細胞計數(shù)恢復不完全的患者，在誘導化療8周后進行CGA評估，評估內(nèi)容包括認知狀況（簡易MMSE）、心理狀況（CES?D量表）、合并癥（HCT?CI）、多藥使用情況、機體功能狀況（ADL、IADL和SPPB）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機體功能狀況（SPPB＜9）和抑郁狀態(tài)（CES?D＞16）與更差的OS有關(guān)，其中無SPPB損害患者與SPPB＜9分的患者中位OS分別為53.3個月和16.5個月（P=0.03）；CES?D評分＜16分和≥16分的患者中位OS分別為25.5個月和16.9個月（P=0.02）。由此可見，AML治療期間重復進行CGA評估對隨后治療方案的選擇及預后具有潛在價值。

2.2 CGA在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的應(yīng)用

MM是起源于漿細胞的惡性克隆性疾病，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，診斷中位年齡為65歲［34］。目前，針對MM有很多種治療措施，從簡單的支持治療到自體干細胞移植，但是對于老年患者來說如何選擇最佳的治療措施仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。由于疾病的異質(zhì)性，治療的選擇不能單純依靠生理年齡確定，通過CGA評估可以幫助選擇最佳的治療措施，對預后預測也具有重要價值［35］。一項多中心回顧性研究［36］納入628例新診斷的MM患者，采用ADL、IADL和CCI量表進行CGA評估?；谀挲g、ADL、IADL和CCI將患者分為健康組、一般健康組和脆弱組，結(jié)果顯示ADL和IADL評分顯示功能下降及存在合并癥與更差的OS有關(guān)，年齡＞75歲（HR=1.25）、ADL得分≤4（HR=1.36）、IADL 得分≤5（HR=1.31）和 CCI得分≥2（HR=1.11）的患者OS縮短，說明CGA是可用于預測MM患者總體生存期的指標。一項前瞻性隊列研究［37］納入了40例年齡≥65歲的新診斷MM患者，目的是探討CGA與自體造血干細胞移植可行性的關(guān)系。該研究對患者進行了包括機體功能狀態(tài)、合并癥、多藥使用情況、心理狀態(tài)、社會支持和認知狀態(tài)等多方面的CGA評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡和IADL依賴性是患者能否接受自體造血干細胞移植的獨立因素。而CGA評估在老年MM患者的臨床決策和疾病危險分層的作用還需進一步研究。

2.3 CGA在骨髓增生異常綜合征（MDS）中的應(yīng)用

MDS是一組異質(zhì)性的髓系惡性腫瘤，主要發(fā)生在老年患者中，如何選擇合適的治療方法平衡療效和治療毒性具有較大的挑戰(zhàn)性。治療前對患者進行CGA評估有助于篩選需要進行標準計量化療的患者，從而進行針對性治療［38］。此外，全面的CGA評估還可以預測患者的生存預后。一項前瞻性研究［39］納入了98例年齡≥65歲的新診斷MDS患者，通過評估機體功能狀態(tài)、認知狀態(tài)、心理狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、合并癥等，發(fā)現(xiàn)28%的患者ECOG評分≥2分，但其中仍有78%的患者在至少一個老年評估領(lǐng)域中有缺陷，IADL依賴性、存在認知障礙或活動能力受損的患者完成阿扎胞苷治療的周期明顯較無上述缺陷的患者少。此外，Cox比例風險回歸分析顯示，存在IADL（HR=3.37，95%CI：1.37～8.29；P=0.008），CCI得分高（HR=4.68，95%CI:2.09～10.49；P＜001）和 ADL 得分（HR=0.30，95%CI:0.12～0.78；P=0.013）是生存預后不良的預測指標，但與IPSS?R和年齡無關(guān)。因此認為，CGA可用于預測MDS患者生存情況以及繼續(xù)接受阿扎胞苷的可能性。

2.4 CGA在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的應(yīng)用

NHL是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，老年人因合并癥多、治療相關(guān)毒性大，預后較差。目前經(jīng)年齡調(diào)整后的國際預后指數(shù)被用來預測NHL的生存率，然而國際預后指數(shù)未考慮日常生活能力、營養(yǎng)、認知、合并癥以及社會支持等因素［40］。CGA可以全面反映老年人狀況，目前也已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，且被證實能更準確評估老年患者預后［41］。一項回顧性研究［42］納入了93例年齡≥65歲且已經(jīng)治療的NHL患者，CGA內(nèi)容包括日常生活能力、工具性日常生活能力、心情、認知、營養(yǎng)和查爾森合并癥指數(shù)。該研究還分析接受蒽環(huán)類藥物治療的43例彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括所有CGA項目、NHL分類、疾病所處的階段、體能狀態(tài)以及是否使用阿霉素，結(jié)果顯示，影響NHL患者生存的因素包括合并癥評分≥6分、不使用阿霉素和存在認知障礙，其中DLBCL中合并癥評分≥5分會影響生存率，說明合并癥評分與NHL和DLBCL患者的生存率密切相關(guān)。一項研究［43］對成年DLBCL進行簡單老年綜合評估，并研究CGA驅(qū)動療法的耐受性和療效。該研究納入78例年齡≥60歲的DLBCL患者，進行以下內(nèi)容評估：年齡、ADL、IADL和改良的老年累積疾病評分，據(jù)此將患者分為健康組（n=45）、一般健康組（n=5）和脆弱組（n=28），其中健康組患者接受標準劑量的R?CHOP方案，其余兩組接受減量藥物治療，結(jié)果健康組ORR為97.8%，一般健康組+脆弱組ORR為60.6%。中位隨訪時間為18個月，3年OS率和PFS率分別為82%和58%，未見與治療相關(guān)的死亡。由此可見，對DLBCL老年患者進行簡單的CGA是指導治療策略的有效途徑。

3 小結(jié)

綜上所述，CGA在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中起到越來越重要的作用，CGA可以幫助預測老年血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存率、預測化療相關(guān)毒性作用以及進行個體化的治療指導。雖然CGA可以從機體功能狀況、心理、社會支持等各個方面進行全面評估，但是由于此項評估內(nèi)容繁多、國際上缺少統(tǒng)一的評估量表標準，因此未來需要更加簡潔的CGA及更具有代表性的CGA量表來進行有效評估，以達到針對性、個體化治療的目的。