膿毒癥急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療中尿量變化對(duì)預(yù)后的影響

張族勤

福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建三明 365000

膿毒癥是嚴(yán)重感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的致命性器官功能障礙[1]。研究顯示膿毒癥患者合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生率高，其死亡率明顯高于單純膿毒癥患者[2]。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是膿毒癥伴AKI患者最常見(jiàn)的有效治療方法，CRRT可以清除中、大分子及炎癥介質(zhì)，控制高分解代謝，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，為營(yíng)養(yǎng)支持創(chuàng)造條件，有利于腎臟代謝的調(diào)節(jié)及腎臟功能的恢復(fù)，去除炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腎臟代謝，恢復(fù)腎臟功能，保護(hù)膿毒癥相關(guān)AKI患者的腎臟、改善能量平衡，同時(shí)使用的抗凝劑也可調(diào)節(jié)炎癥，可明顯增加尿量，促進(jìn)腎臟功能恢復(fù)，提高生存率[3]。然而，有關(guān)AKI患者實(shí)施CRRT治療尿量變化對(duì)預(yù)后的影響，大多數(shù)研究集中在開(kāi)始CRRT前或CRRT后，而CRRT過(guò)程中尿量情況對(duì)病死率及腎功能改善情況鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究嘗試對(duì)此進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，選擇2018年1月至2019年12月我院福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院ICU收治的膿毒癥伴少尿型AKI 2期患者79例，男45例，女34例，平均年齡（53.3±11.0）歲。所有患者符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：采用全身性感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）[45]，評(píng)分升高超過(guò)基線(xiàn)值2分或以上，同時(shí)存在感染。依據(jù)改善全球腎臟疾病預(yù)后（KDIGO）AKI指南，AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①48 h內(nèi)血肌酐（serum creatinine，Scr）升高超過(guò)26.5 umol/L（0.3 mg/dl）；②Scr升高超過(guò)基線(xiàn)1.5倍（確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)發(fā)生）；③尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持續(xù)6 h以上。AKI 2期標(biāo)準(zhǔn)：血肌酐值增至基礎(chǔ)值的2.0～2.9倍或尿量少于0.5 ml/（kg·h）≥12 h。少尿型AKI標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行性氮質(zhì)血癥期內(nèi)每日尿量少于400 ml。少尿期標(biāo)準(zhǔn)：每日尿量少于800 ml。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均依據(jù)Sepsis 3.0及KDIGO指南診斷為膿毒癥伴少尿型AKI，ICU住院時(shí)間≥7 d，年齡18～90歲，病歷資料完善，患者及家屬積極配合治療及愿意接受隨訪。臨床資料完整者，簽署知情同意書(shū)，愿意配合治療及隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷不明確者；既往腎功能喪失或終末期腎病者；近期內(nèi)接受過(guò)腎臟替代治療（RRT）包括腹膜透析治療者；非疾病原因終止CRRT治療者，腦死亡者。既往有慢性腎功能衰竭病史者，入ICU前曾接受腎臟替代治療（RRT）治療者，因經(jīng)濟(jì)或其他非疾病原因被迫終止CRRT治療者，腦死亡者。所有患者治療過(guò)程中精確記錄每日尿量，根據(jù)少尿期標(biāo)準(zhǔn)，即每日尿量少于800 ml，將79例患者中少尿期持續(xù)時(shí)間≤7 d的患者分為Ⅰ組（n=39），少尿期持續(xù)時(shí)間＞7 d的患者分為Ⅱ組（n=40），Ⅰ組男22例，女17例，平均年齡（54.327±10.51）歲，Ⅱ組男23例，女17例，平均年齡（53.21±11.53）歲。兩組患者年齡、性別、感染部位分布、APACHE II評(píng)分和SOFA評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后接受常規(guī)治療和CRRT治療。常規(guī)治療：參照《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[6]進(jìn)行，即早期復(fù)蘇、抗微生物治療、感染源的控制、液體治療、血管活性藥物的使用、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、血制品、機(jī)械通氣、其他治療。參考膿毒癥和膿毒癥休克的管理指南（SSC）進(jìn)行。CRRT治療：①在床旁超聲引導(dǎo)下穿刺右或左股靜脈，于右或左股靜脈處留置雙腔CRRT導(dǎo)管（GamCath 13 F×250 mm）。②CRRT治療采用由百特金寶GAMBRO公司提供的Prismaflex機(jī)。③透析液和置換液配方：生理鹽水（福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H35020289，規(guī)格：500 ml）生理鹽水3000 ml+50%葡萄糖15 ml（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058338，規(guī)格：20 ml∶10 g）+無(wú)菌注射用水750 ml（福州海王福藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H35021141，規(guī)格：500 ml）+5% 碳酸氫鈉200 ml（回音必集團(tuán)江西東亞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H36020283，規(guī)格：250 ml∶ 12.5 g）+10%氯化鉀10.5 ml（天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084467，規(guī)格：10 ml∶1g）+25%硫酸鎂3.0 ml[開(kāi)封制藥（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022332，規(guī)格：10 ml∶ 2.5 g]，加入 3 L袋；10% 葡萄糖酸鈣（河北天成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13021759，規(guī)格：10 ml∶1 g）持續(xù)中心靜脈泵注。④抗凝方法：對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，采用ST膜濾器，對(duì)無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)患者，使用普通肝素（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033326，規(guī)格：2 ml∶12 500單位）全身抗凝，普通肝素負(fù)荷劑量為25～30 IU/kg靜注，維持劑量 5～ 10 IU/（kg·h），每 4～ 6小時(shí)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）或激活凝血時(shí)間（ACT），根據(jù)APTT或ACT值調(diào)整普通肝素維持劑量，維持APTT值在45～55 s或ACT值在200～250 s。⑤CRRT采用連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(guò)（CVVHDF），血流量 150 ml/min，35 ml/（kg·h）治療劑量。⑥治療期間根據(jù)患者具體情況對(duì)電解質(zhì)、超濾量進(jìn)行調(diào)整。

所有患者隨訪至死亡或出院后90 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者出院或放棄治療時(shí)腎功能恢復(fù)情況：完全恢復(fù)表示出院之時(shí)血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（serum cysteinase inhibitorC，Cys C）、尿量均恢復(fù)到其基礎(chǔ)水平，無(wú)明顯水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，臨床相關(guān)癥狀體征消失；部分恢復(fù)表示出院之時(shí)血BUN、血Scr、血Cys C指標(biāo)部分好轉(zhuǎn)，尿量明顯增多，但未恢復(fù)到其基礎(chǔ)水平，有輕度水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，臨床相關(guān)癥狀體征好轉(zhuǎn)，無(wú)需替代治療；未恢復(fù)表示出院或放棄治療時(shí)血BUN、血Scr、血Cys C等指標(biāo)均未恢復(fù)，仍少尿或無(wú)尿狀態(tài)，仍需腎臟替代治療?；謴?fù)率=（完全恢復(fù)+部分恢復(fù)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者30 d、60 d、90 d死亡率。③對(duì)少尿期持續(xù)時(shí)間≤7 d與少尿期持續(xù)時(shí)間＞7 d之間進(jìn)行生存分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)間比較；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用nferroni校正法；生存時(shí)間應(yīng)用Kaplan-Meier生存函數(shù)分析，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎功能恢復(fù)比較

Ⅰ組的恢復(fù)率高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者腎功能恢復(fù)比較[n（%）]

2.2 兩組患者死亡率比較

Ⅰ組的死亡率低于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者死亡率比較[n（%）]

2.3 兩組患者的生存分析

兩組患者生存曲線(xiàn)，Log-rank檢驗(yàn)分析顯示兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.556，P=0.000），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)（d）

3 討論

膿毒癥是嚴(yán)重感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所導(dǎo)致的致命性器官功能障礙[1]。研究顯示在膿毒癥患者中合并AKI發(fā)生率在48%左右，其死亡率明顯高于單純膿毒癥患者[2]。CRRT能清除中、大分子及炎癥介質(zhì)，控制高分解代謝，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，為營(yíng)養(yǎng)支持創(chuàng)造條件，有利于腎臟代謝的調(diào)節(jié)及腎臟功能的恢復(fù)，保護(hù)膿毒癥相關(guān)AKI患者的腎臟，改善能量平衡，CRRT可以去除炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腎臟代謝，恢復(fù)腎臟功能，保護(hù)膿毒癥相關(guān)AKI患者的腎臟、改善能量平衡，同時(shí)使用的抗凝劑也可調(diào)節(jié)炎癥[3]。大量研究均顯示[7-9]，CRRT治療可促進(jìn)膿毒癥致AKI患者病情恢復(fù)，增加尿量，改善腎功能，降低死亡率。因此，CRRT是目前臨床常應(yīng)用于救治膿毒癥合并AKI的有效方式，特別是少尿型AKI。

不管是AKI的診斷，還是AKI的預(yù)后判斷，尿量都是不可缺少的指標(biāo)，且臨床工作中計(jì)尿量簡(jiǎn)單、容易。因此尿量是危重癥患者常見(jiàn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一，尤其對(duì)AKI患者，且有研究發(fā)現(xiàn)，尿量對(duì)于接受CRRT治療的AKI患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，優(yōu)于BUN[10]。一般認(rèn)為非少尿型AKI預(yù)后要好于少尿型，提示CRRT治療過(guò)程中尿量增加可能是病情改善的表現(xiàn)。

大量研究[7-9]均顯示膿毒癥AKI實(shí)施CRRT治療后尿量顯著增加尿量，少尿現(xiàn)象顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但未進(jìn)一步探討尿量變化對(duì)病死率及腎功能改善情況等預(yù)后的影響。近年來(lái)，有關(guān)AKI患者實(shí)施CRRT治療尿量變化對(duì)預(yù)后的影響，大多數(shù)研究集中在開(kāi)始CRRT前或CRRT后，研究表明[10]，AKI患者病死率與開(kāi)始CRRT前的尿量有關(guān)，尿量＜82 ml/24 h時(shí)病死率顯著增高，Oh等[11]分析了361例行CRRT的AKI患者，將患者依據(jù)CRRT治療前6 h尿量分為少尿組和非少尿組，發(fā)現(xiàn)少尿組病死率高于非少尿組（P＜0.05），對(duì)行CRRT的AKI患者進(jìn)行分析，根據(jù)CRRT前6 h尿量將患者分為少尿組和非少尿組，發(fā)現(xiàn)少尿組病死率高于非少尿組（P=0.02），高卓等[12]觀察了連續(xù)性血液凈化治療重癥急性腎損傷尿量對(duì)預(yù)后的影響，根據(jù)治療前尿量分組，發(fā)現(xiàn)少尿組（＜450 ml/24 h）腎功能恢復(fù)率顯著低于非少尿組（＞450 ml/24 h），病死率顯著高于非少尿組（均P＜0.05）。發(fā)現(xiàn)少尿組不論開(kāi)始治療時(shí)處于AKI哪期，其最終腎功能恢復(fù)率都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非少尿組，病死率高于非少尿組。而CRRT過(guò)程中尿量情況對(duì)病死率及腎功能改善情況等預(yù)后影響，更多的研究[13]是評(píng)價(jià)AKI患者CRRT過(guò)程中配合利尿劑使用對(duì)預(yù)后的影響，得到利尿劑可以改善CRRT治療AKI患者的腎臟功能的陽(yáng)性結(jié)果，可能與利尿劑降低腎臟缺血缺氧損傷、改善腎血流、沖刷腎小管上的死亡細(xì)胞等理論上潛在治療價(jià)值及顯著增加尿量有關(guān)后利尿劑對(duì)預(yù)后的影響，得到利尿劑可以改善CRRT治療AKI患者的腎臟功能的陽(yáng)性結(jié)果，這些研究結(jié)果可能源于利尿劑理論上潛在的治療價(jià)值及利尿劑增加尿量有關(guān)。即使AKI患者CRRT過(guò)程中尿量變化對(duì)預(yù)后的影響國(guó)內(nèi)外少見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，事實(shí)上有研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)AKI患者實(shí)施CRRT過(guò)程中尿量情況對(duì)病死率及腎功能改善情況鮮見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性少尿或無(wú)尿可增加AKI患者的病死率[14-15]，尿量的恢復(fù)對(duì)AKI患者的預(yù)后存在影響[16]，那些尿量恢復(fù)好的患者往往預(yù)后也更好，死亡率更低。有學(xué)者指出[16]，如果沒(méi)有使用利尿劑，尿量對(duì)AKI患者終止腎臟替代治療時(shí)機(jī)有預(yù)測(cè)作用，且優(yōu)于血肌酐。

根據(jù)AKI的臨床特點(diǎn)和病程，一般將AKI分為少尿期、多尿期和恢復(fù)期。少尿期長(zhǎng)短不一，AKI 1～2期的少尿期短，有的只有2～3 d，AKI 3期一般持續(xù)7～14 d。少尿期越長(zhǎng)，病情越重，預(yù)后越差。為探討膿毒癥致少尿型AKI行CRRT中尿量變化對(duì)預(yù)后的影響，本研究選擇CRRT中少尿期持續(xù)時(shí)間為臨床觀察指標(biāo)，30 d、60 d、90 d死亡率和腎功能恢復(fù)情況為預(yù)后分析指標(biāo)。結(jié)果顯示，少尿期持續(xù)時(shí)間≤7 d患者腎功能完全恢復(fù)比率明顯高于＞7 d患者，少尿期持續(xù)時(shí)間≤7 d患者腎功能未恢復(fù)比率明顯低于＞7 d患者（均P＜0.05）（表1），提示在腎臟預(yù)后恢復(fù)方面，少尿期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，完全恢復(fù)的可能性越小。同時(shí)對(duì)兩組患者的死亡率的比較結(jié)果顯示，Ⅱ組患者30 d、60 d、90 d死亡率均明顯高于≤7 d組（均P＜0.05）（表2），Kaplan-Meier生存分析表明，Ⅰ組與Ⅱ組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank檢驗(yàn)，χ2=13.556，P=0.000）,提示CRRT治療中少尿期持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，臨床結(jié)局越不利。監(jiān)測(cè)尿量可為適時(shí)結(jié)束AKI患者腎臟替代治療提供依據(jù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在不使用利尿劑的情況下，尿量＞436 ml/24 h，可作為成功終止腎臟替代治療的一個(gè)指標(biāo)，而在使用利尿劑的情況下，24小時(shí)尿量應(yīng)＞2330 ml才可終止腎臟替代治療。尿量指標(biāo)對(duì)于腎臟替代治療終止時(shí)機(jī)的預(yù)測(cè)優(yōu)于Scr，特別是在未使用利尿劑的情況下。

綜上所述，膿毒癥急性腎損傷CRRT治療中少尿期持續(xù)時(shí)間＞7 d與不利的臨床進(jìn)展腎功能恢復(fù)及預(yù)后相關(guān)，因此觀察少尿期持續(xù)時(shí)間可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估預(yù)后。

本研究尚存在局限性，如研究對(duì)象僅包含AKI 2期及少尿型AKI患者，為單中心研究，樣本量不大，可能存在一定偏倚，有待擴(kuò)大研究對(duì)象進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)，在少尿期持續(xù)時(shí)間方面應(yīng)考慮多個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)預(yù)后的影響，以便進(jìn)一步佐證該結(jié)論，有待以后的研究中進(jìn)一步完善。