葛藤提取物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的療效觀察

王金華 盛奎升 張治國 孫付軍 李 慧 宋鳳玲

1.山東省莘縣中醫(yī)醫(yī)院，山東莘縣252400；2.山東省日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東日照276800；3.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟南250014

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）與絕經(jīng)后女性卵巢功能降低有關(guān)，絕經(jīng)后女性雌激素水平大幅度下降，對破骨細胞的抑制作用及對成骨細胞的增殖作用降低，導致骨密度降低，骨骼脆性增加，不僅可引起疼痛、骨骼畸形等癥，還增加了骨折的風險，為家庭和社會帶來了巨大負擔[1-3]。目前臨床常用治療PMOP的藥物為雌激素、鈣劑等，但有研究表明雌激素補充治療可增加子宮癌變的風險，單純補充鈣劑亦不能降低骨質(zhì)疏松患者骨折的風險[4-5]。中醫(yī)藥在防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松方面具有治療效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，成為當下治療PMOP的研究熱點。葛藤為豆科植物野葛的地上部分干燥莖，藥效學研究表明葛藤提取物可明顯影響血清雌二醇含量和骨鈣素水平[6]，但其對PMOP患者骨代謝是否會產(chǎn)生影響，目前相關(guān)研究較少。本研究納入PMOP患者60例，以鈣爾奇D為基礎(chǔ)治療，探究葛藤提取物分散片治療PMOP的臨床療效及對骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例病例均來自2015年1月至2019年7月于莘縣中醫(yī)院及日照市中醫(yī)院門診治療的PMOP患者。在征得患者知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組及對照組，每組各30例。對照組平均年齡（58.07±4.12）歲，平均病程（2.78±0.32）年；觀察組平均年齡（59.21±3.97）歲，平均病程（2.93±0.39）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷 符合《中國骨質(zhì)疏松癥建議診斷標準（第二稿）》[7]中關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標準，應(yīng)用雙能X線骨密度儀進行腰椎骨密度測量，確診為骨質(zhì)疏松癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷[8]辨證為腎虛血瘀型，臨床表現(xiàn)為腰酸背痛、渾身乏力、頭暈目眩、健忘恍惚、精神不振、舌淡或者暗紫，脈弦澀等。

1.3 納入標準

①自然絕經(jīng)后女性，年齡50～65歲；②符合骨質(zhì)疏松西醫(yī)診斷標準；③符合中醫(yī)診斷標準，辨證為腎虛血瘀型；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①既往患有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或骨代謝疾病者；②半年內(nèi)服用影響骨代謝藥物者；③伴有嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；④精神異常、意識障礙等無法交流者；⑤對本試驗藥物過敏或不耐受者；⑥有濫用藥物史及酗酒史者；⑦依從性差，無法堅持治療者。

1.5 治療方法

對照組：予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，國藥準字 H10950029，規(guī)格：600 mg/片）1200 mg，口服，每天1次。觀察組在服用鈣片的基礎(chǔ)上加服葛藤提取物分散片（批號：080483），每次5片，每天兩次，飯后服用；4周一個療程，兩組共治療3個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 血液指標 治療前后清晨空腹靜脈采血，酶聯(lián)免疫法測定血清中鈣 Ca、P、ALP、E2、BGP、CT的含量。

1.6.2 臨床療效標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]的療效評定標準進行療效評定。顯效：臨床癥狀或體征完全消失或明顯改善；有效：臨床癥狀及體征有所改善，但仍有癥狀遺留；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，甚至加重。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6.3 腰背部及關(guān)節(jié)處疼痛評分 治療前后采用簡易McGill疼痛問卷（SF-MPQ）對患者進行評分。SF-MPQ是在 MPQ 基礎(chǔ)上簡化而來，由三項指標組成：①疼痛評定指數(shù)（PRI）；②視覺模擬評分（VAS）；③現(xiàn)有疼痛強度（PPI）。PRI根據(jù)具體程度分別對應(yīng) 0～3分。所選的分數(shù)之和為 PRI 總分。VAS 指標0分代表無痛，10 分代表劇痛，患者根據(jù)自身疼痛程度在相應(yīng)分數(shù)下畫線。PPI指標在 0～5分選擇，0 分代表無痛，5分代表劇痛。SF-MPQ 總分為三個項目分數(shù)之和。PRI、PPI 由患者報告，第三者填寫，VAS由患者自行畫線[9]。

1.6.4 中醫(yī)證候積分 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]以腎虛血瘀型主要癥狀制作中醫(yī)證候積分量表，對患者進行評分。中醫(yī)癥候量化評分有主癥表現(xiàn)為有腰痛、下肢痛，按無、輕、中、重分別賦0、2、4、6分；次癥表現(xiàn)為有腰部壓痛、膝腿無力、下肢肌肉萎縮、手足不溫、面色白，按無、輕、中、重分別賦 0、1、2、3 分。

1.7 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料應(yīng)用（）表示，正態(tài)分布者采用t檢驗，非正態(tài)分布者比較釆用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響

治療前，兩組患者血清Ca、P、ALP水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清Ca、P水平提高，ALP水平下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組血清Ca、P水平稍有提高，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），ALP水平降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組血清Ca、P水平高于對照組，ALP水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響（，mmol/L）

表1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響（，mmol/L）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 n Ca P ALP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1.94±0.12 2.02±0.11 0.96±0.24 1.02±0.22 73.34±26.69 68.96±13.84*觀察組 30 1.83±0.10 2.14±0.15*# 0.94±0.21 1.08±0.19*# 74.28±25.24 55.92±26.75*#t值 0.242 6.852 0.264 5.422 0.122 9.477 P值 0.752 0.000 0.638 0.000 0.922 0.000

2.2 葛藤提取物對血清E2、BGP、CT的影響

治療前，兩組患者血清E2、BGP、CT水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清BGP、E2水平提高，CT水平下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組血清E2、BGP、CT水平治療后與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CT水平低于對照組，E2、BGP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 葛藤提取物對血清中 E2、BGP、CT的影響 （）

表2 葛藤提取物對血清中 E2、BGP、CT的影響 （）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 n E2（pmol/L） BGP（ng/L） CT（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 30.12±4.92 36.28±5.25 1.29±0.12 1.33±0.17 1.17±0.15 0.98±0.12觀察組 30 29.45±10.32 41.24±5.62*# 1.32±0.14 1.62±0.11*# 1.20±0.17 0.83±0.09*#t值 0.193 7.326 0.172 4.893 0.255 5.012 P值 0.845 0.000 0.894 0.000 0.671 0.000

2.3 兩組患者腰背疼痛量表及中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者腰背疼痛評分、中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學意義；治療后，觀察組腰背疼痛評分及中醫(yī)證候積分皆低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組腰背疼痛評分治療后低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；中醫(yī)證候積分無明顯改善，與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組腰背疼痛評分及中醫(yī)證候積分皆低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 葛藤提取物對患者腰背疼痛積分及中醫(yī)證候積分的影響（，分，n=30）

表3 葛藤提取物對患者腰背疼痛積分及中醫(yī)證候積分的影響（，分，n=30）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 疼痛評分 中醫(yī)證候積分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 17.07±0.59 4.85±0.61* 57.99±10.03 54.82±9.77觀察組 16.42±0.66 5.26±0.51*# 58.49±9.86 42.74±9.65*#t值 0.237 8.496 0.195 9.975 P值 0.792 0.000 0.822 0.000

2.4 兩組患者臨床療效的比較

治療后，觀察組總有效率為90.0%，對照組總有效率為76.7%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 葛藤提取物對患者臨床療效的影響[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)評價

治療組有1例，對照組有2例出現(xiàn)便秘癥狀，考慮可能與服用鈣爾奇D有關(guān)；未發(fā)現(xiàn)兩組患者服用中藥相關(guān)不良反應(yīng)；兩組患者治療期間均無嚴重不良事件發(fā)生。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病，其以骨量減少，骨纖維結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易導致骨折為特征。隨著我國人口老齡化的增加，其發(fā)生率逐年增高，其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者可占80%[11]。雌激素在促進骨骼形成、吸收及鈣調(diào)節(jié)，維持骨代謝方面發(fā)揮重要作用，絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平急速下降，骨骼代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨吸收大于骨形成，骨流失加快，進而導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，出現(xiàn)腰背疼痛、骨痛、駝背、身材矮小甚至骨折等癥狀[12-13]。骨質(zhì)疏松目前已成為老年女性面臨的主要健康問題，其疼痛癥狀及骨折的高發(fā)生率嚴重影響患者的生活質(zhì)量[14-15]。西醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松以補鈣為主，鈣爾奇D是臨床常用的藥物，其主要成分為碳酸鈣以及維生素D3，不僅可以為機體補充鈣的攝入，還可促進鈣、磷的吸收，促進骨質(zhì)的形成[16]。但有研究表明，單獨使用鈣爾奇D效果有限，且長期應(yīng)用鈣劑，易導致高鈣血癥、結(jié)石等不良反應(yīng)[17]。

PMOP歸于祖國醫(yī)學中“腰痛”“骨痿”“骨痹”等范疇。腎主骨生髓，腎精的充足與否直接影響骨的生長發(fā)育及堅固與否；肝主筋，約束骨骼，肝腎同源化生精血充養(yǎng)骨骼；脾化生氣血，榮養(yǎng)四肢肌肉、骨骼。因此現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認為本病是以腎虛為主，并與肝脾密切相關(guān)的衰退性疾病。此外，氣血瘀滯是骨質(zhì)疏松并伴隨疼痛的主要原因[18]。葛藤雖為葛根的非藥用部位，但研究發(fā)現(xiàn)其含有大量的人體必需氨基酸和礦物質(zhì)元素，藥用價值近年來受到國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。葛藤提取物分散片主要成分為葛根素、大豆苷，研究表明，其可明顯影響血清雌二醇、骨鈣素水平及鈣的代謝，并通過抑制破骨細胞的活性，改善骨代謝而達到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用[6]。

本研究結(jié)果顯示，葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D可增加血鈣及血磷水平，療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示葛藤提取物分散片與鈣爾奇D具有協(xié)同作用，可能通過多種作用機制綜合調(diào)控骨代謝，促進鈣、磷的利用，減少鈣、磷的流失。降鈣素是由甲狀腺細胞分泌的一種激素，直接作用于骨骼，參與調(diào)節(jié)鈣的代謝。其可促進骨髓對血漿中鈣的攝入，抑制骨自溶，減少骨髓向血中釋放鈣的含量。雌激素可直接誘導破骨細胞的凋亡，抑制破骨細胞的活性，促進成骨細胞的增殖和分化，維持骨量[19]，還可促進降鈣素的分泌及維生素D3的活性促進骨形成，抑制骨吸收。骨質(zhì)疏松癥患者的骨吸收速度大于骨形成，ALP可直接反映破骨細胞的代謝活性，ALP升高是由骨吸收亢進所致[20]。BGP被認為是成骨細胞的敏感指標，在骨細胞分化及骨吸收等過程中發(fā)揮重要作用，檢測其血清水平，可有效反映骨形成情況[21]。觀察組治療12周后，ALP、CT水平顯著降低，E2、BGP顯著升高，與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），中醫(yī)證候積分改善及臨床有效率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且不良反應(yīng)較少，提示葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D治療可顯著改善骨代謝，抑制骨的高轉(zhuǎn)運狀態(tài)，促進骨形成，從而達到防治骨質(zhì)疏松的目的，降低患者的疼痛程度，臨床療效顯著。

綜上所述，葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D治療PMOP患者可提高血清雌二醇水平，改善鈣、磷及骨代謝，促進骨形成，降低疼痛程度，且無明顯不良反應(yīng)，臨床療效顯著，療效優(yōu)于單純服用鈣爾奇者，值得臨床進一步研究推廣以及應(yīng)用。但本試驗樣本量小，觀察周期較短，臨床證據(jù)尚顯不足，仍需進一步擴大試驗規(guī)模，以提供更充分地臨床證據(jù)，同時需要進一步開展動物實驗、細胞實驗以探討其作用機制。