肌酸激酶與高血壓的關(guān)系研究進(jìn)展

尹春娥，羅 丹，王福軍

(湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)二科， 湖南 吉首 416000)

高血壓是心血管疾病、慢性腎臟疾病及人類早逝的主要危險(xiǎn)因素，受環(huán)境、心理及生物因素的影響，已成為全球重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[1-2]。隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)高血壓不只是血流動(dòng)力學(xué)異常的疾病，也是一種能量依賴性疾病。2000年，Brewster等[3]提出了一種新的高血壓和心血管疾病的遺傳因素，即肌酸激酶(creatine kinase, CK) 活性。該酶在男性、肥胖者和西非種族人群中相對(duì)較高[4]，是能量代謝的主要調(diào)節(jié)酶，多存在于骨骼肌、心肌及顱腦等高耗能組織中，能快速將磷酸肌酸中的高能磷酸?；D(zhuǎn)移到二磷酸腺苷 (ADP) 生成三磷酸腺苷(ATP)。機(jī)體中，CK與ATP利用酶緊密結(jié)合，可迅速為細(xì)胞或組織提供能量，參與離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、肌肉收縮及腎小管鈉鹽重吸收[5]。此外，CK還有質(zhì)子緩沖作用，通過利用ADP和H+合成ATP，緩沖細(xì)胞內(nèi)的H+, 防止細(xì)胞酸中毒, 保護(hù)細(xì)胞功能，維持肌肉的正常舒縮[6]。代謝反應(yīng)中的ADP是血小板活化和聚集的重要物質(zhì)，CK催化ADP結(jié)合磷酸肌酸生成ATP，可減少ADP依賴的血小板活化和聚集[6-7]。有研究顯示，心肌梗死后血漿CK的升高可能是出血和出血性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。

1 血壓產(chǎn)生與能量代謝

1.1心血管系統(tǒng) 平均動(dòng)脈血壓取決于心輸出量及外周血管阻力。心血管系統(tǒng)類似于一個(gè)不斷運(yùn)行的“泵”，推動(dòng)血液進(jìn)入尺寸越來越小的管道，每天泵出血液約10 000 kg，約需6 kg ATP維持人體血壓[6]。對(duì)于已存在高血壓的患者，心輸出量正常甚至很低，外周血管阻力增加是導(dǎo)致血壓升高的主要原因[6]。血管舒縮是一個(gè)活躍的化學(xué)反應(yīng)過程，多種因素觸發(fā)胞漿內(nèi)鈣離子升高，鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合形成鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化，肌球蛋白輕鏈的磷酸化使橫橋ATP酶活性提高，并引起肌絲滑行并收縮(圖1)。

圖1 血管平滑肌收縮蛋白的激活流程 CaM 鈣調(diào)蛋白；Ca2+ 鈣離子；Ca2+-CaM 鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物；MLCK 肌球蛋白輕鏈激酶；MLC20 20KD的肌球蛋白輕鏈

鈣依賴途徑、RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)-cGMP通路是血管平滑肌中調(diào)節(jié)血管舒縮的主要細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器，CK在其代謝進(jìn)程中起重要的推動(dòng)作用。代謝中肌酸和NO都由L-精氨酸合成，但合成肌酸比合成NO需要更多的L-精氨酸，且內(nèi)皮攝取L-精氨酸的速率限制NO的合成速率，在高肌酸需求和高CK活性下可能降低L-精氨酸的生物利用度和NO合成速率, 從而增加血管阻力，因此推測(cè)CK對(duì)血管舒縮具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用[9-10]。

1.2腎臟 正常成人每天生成的原尿大約180 L，而排出體外的終尿量卻只有1.5 L左右，有99%以上的水分及大部分無機(jī)鹽被腎小管和集合管上皮細(xì)胞重吸收。主動(dòng)重吸收中的鈉鉀泵，每消耗一分子ATP，逆電化學(xué)梯度泵出3個(gè)鈉離子和泵入2個(gè)鉀離子，據(jù)計(jì)算每天約有1.7 kg的氯化鈉被重吸收，約消耗3 kg ATP[6]。由此可知腎臟的重吸收是一個(gè)耗能的過程，高CK可能增加ATP的緩沖能力，增強(qiáng)腎臟潴鈉作用，且種族間未見差異性[3, 9-12]。2018年Brewster等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血漿CK活性與高鈉攝入后24 h尿鈉排泄量呈負(fù)相關(guān)，血清CK的log CK每升高一個(gè)單位, 尿鈉排泄減少98.4 mmol/24 h。

1980年Guyton[6]提出動(dòng)脈血壓的持續(xù)升高通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)，即血管收縮和過度的腎鈉潴留。由肌酸激酶與心血管系統(tǒng)及腎臟的關(guān)系可見，維持血壓非常耗能，而產(chǎn)生和維持高血壓，細(xì)胞能量系統(tǒng)需要以更高的速率生成ATP。

1.3骨骼肌纖維類型 胞漿中富含CK活性的Ⅱ型(快收縮)骨骼肌纖維與糖酵解、胰島素抵抗緊密相關(guān)，可致葡萄糖的攝取和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT4)的表達(dá)降低，線粒體氧化葡萄糖、脂肪酸的能力減弱，脂肪組織對(duì)脂肪酸的儲(chǔ)存增加，從而增加肥胖及2型糖尿病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)代謝性高血壓的形成[6, 14]。對(duì)于骨骼肌纖維成分的區(qū)分，其金標(biāo)準(zhǔn)是肌肉活檢。但靜息狀態(tài)下血漿CK可準(zhǔn)確反映骨骼肌纖維中的組織CK，因此靜息狀態(tài)下高水平的血漿CK可作為Ⅱ型骨骼肌纖維占優(yōu)勢(shì)的標(biāo)志[4，9-10]。2017年Haan等[4]研究發(fā)現(xiàn)多民族中，靜息血漿CK與肥胖獨(dú)立相關(guān)，血清CK的對(duì)數(shù)值 (log CK) 每升高一個(gè)單位, 腰圍增加8.91 cm，體重指數(shù)增加3.6 kg/m2。

其次，Ⅱ型(快收縮)骨骼肌纖維較I型(慢收縮)骨骼肌纖維的血管分布稀疏、血管阻力高，這可能是高CK人群出現(xiàn)相對(duì)較大外周血管阻力和較高血壓水平的原因[3, 6, 15-16]。

2 血壓與CK相關(guān)的證據(jù)

自2000年Brewster等提出CK是一種新的高血壓和心血管疾病的遺傳因素后，2006年Brewster等[9]對(duì)荷蘭阿姆斯特丹市的普通人群進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣調(diào)查，抽取1 444例市民(其中歐洲白人503例，南亞人292例，黑人580例，其他種族69例)進(jìn)行研究，證實(shí)了CK與血壓獨(dú)立相關(guān)，調(diào)整性別、年齡、體重指數(shù)和種族后，血清CK的log CK每升高一個(gè)單位, 收縮壓和舒張壓分別增加8.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和4.7 mmHg。

2008年Brewster等[16]再次選取該地區(qū)46例特發(fā)性高CK血癥患者與普通人群進(jìn)行研究，結(jié)果表明特發(fā)性高CK血癥患者具有更高的高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)。他們推測(cè)較高的組織CK活性增加ATP緩沖能力，從而產(chǎn)生并維持高血壓水平，這點(diǎn)尚需要大規(guī)模的前瞻性研究來證實(shí)。

2011年Johnsen等[17]在隨機(jī)抽取的12 776例高加索人研究中，亦發(fā)現(xiàn)CK與血壓獨(dú)立相關(guān)，在調(diào)整了性別、年齡、體重指數(shù)、血糖、肌酐、體力活動(dòng)和飲酒后，收縮壓及舒張壓均隨血清CK的增高而升高。該研究發(fā)現(xiàn)CK對(duì)血壓的作用不受降壓藥物治療的影響，亦發(fā)現(xiàn)已控制的高血壓及未控制的高血壓患者間CK水平無差異性。

2013年Oudman等[11]隨機(jī)抽取多種族中的1 444例普通人進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)CK水平與高血壓降壓治療失敗相關(guān)，即CK水平越高降壓治療的失敗率越高，他們預(yù)測(cè)進(jìn)一步研究二者之間的關(guān)聯(lián)可能有助于改進(jìn)難治性高血壓的治療策略。

2017年Yen等[18]在4 562例接受年度健康檢查的亞洲人群中發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的CK水平隨年齡的增長(zhǎng)、血壓的升高、體重的增加而升高。

同年，Emokpae等[19]就尼日利亞240例無并發(fā)癥的高血壓患者及100例血壓正常者的CK同工酶活性進(jìn)行評(píng)估，并比較其是否存在性別差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性高血壓患者CK同工酶活性平均值顯著高于男性，而女性血壓正常者CK同工酶活性低于男性。

2019年Brewster等[20]對(duì)有關(guān)血壓與CK相關(guān)性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。該評(píng)價(jià)納入10項(xiàng)研究，包含11篇文獻(xiàn)，評(píng)估了34 578例受試者的CK水平。其中有9項(xiàng)研究表明CK與血壓水平、高血壓(與正常血壓比較)和(或)治療失敗相關(guān)，調(diào)整其他因素后，血清CK的log CK每升高一個(gè)單位, 收縮壓升高3.3～8.0 mmHg。

2019年Horjus等[21]測(cè)定了117例有早發(fā)子癇前期妊娠史的婦女和50例無妊娠并發(fā)癥婦女的血清CK活性和血壓，發(fā)現(xiàn)有早發(fā)子癇前期孕產(chǎn)史婦女的血清CK活性與收縮壓顯著相關(guān)，而無并發(fā)癥孕產(chǎn)史婦女的CK和血壓未見明顯的相關(guān)性。

2020年Brewster等進(jìn)行CK和心血管血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系研究(HELIUS研究)顯示靜息狀態(tài)下血清CK的log CK每升高一個(gè)單位，收縮壓和舒張壓分別增加10.5 mmHg和6.4 mmHg，體循環(huán)血管阻力、每搏輸出量、心輸出量和心肌收縮力依次增加20%、39%、14%和23%。研究顯示，CK與血壓的關(guān)系可能是由體循環(huán)血管阻力和每搏量的增加所致。該研究拓展了對(duì)CK相關(guān)高血壓的認(rèn)識(shí)，可能為以抑制CK為降壓方案的試驗(yàn)提供了信息[22]。

3 干預(yù)性研究

β-胍基丙酸(GPA)是一種肌酸類似物，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞對(duì)肌酸的攝取，降低CK的反應(yīng)量。在動(dòng)物試驗(yàn)中，GPA降低了組織細(xì)胞內(nèi)肌酸和磷酸肌酸，可增加骨骼肌的疲勞耐受性和缺血期間的存活率，并可適度降低心肌收縮力，且可安全應(yīng)用于人類[23]。

在高血壓降壓治療方面，已有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)GPA的有效性。2016年，Karamat等[24]將16周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠隨機(jī)分為添加GPA治療組和對(duì)照組，采用尾袖套法測(cè)量血壓，觀察4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GPA可安全、可逆地降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓與舒張壓，有明顯的血管擴(kuò)張和利尿作用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)治療組高密度脂蛋白膽固醇增加了46%。2017年，該研究小組進(jìn)行了首次GPA人體試驗(yàn)，證實(shí)了健康男性1周內(nèi)使用低劑量的GPA是安全的，且耐受性良好[25]。

眾多研究顯示：(1)CK與血壓獨(dú)立相關(guān)，收縮壓及舒張壓均隨CK的增加而升高；(2)特發(fā)性高CK血癥患者高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)更高；(3)CK是高血壓降壓治療失敗的有效預(yù)測(cè)因子，其水平越高降壓治療的失敗率越高;(4)血漿CK活性與高鈉攝入后24 h尿鈉排泄量呈負(fù)相關(guān);(5)血漿CK對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，可能表現(xiàn)在增加體循環(huán)血管阻力和心臟每搏輸出量。

CK對(duì)血壓的影響可能在于其參與調(diào)節(jié)血管的舒縮、增加腎臟的重吸收等相關(guān)，確切的影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。CK抑制劑有望成為降壓治療的新靶點(diǎn)，有研究證實(shí)CK競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑GPA可降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓及舒張壓，可安全應(yīng)用于人類，具體療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。