哮喘-慢阻肺重疊、哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者誘導(dǎo)痰VEGF、ICAM-1、IL-13、呼出氣一氧化氮水平的變化及臨床意義

付 群，郭 迪，趙文飛

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 河南 鄭州 450052)

臨床數(shù)據(jù)顯示，慢性阻塞性肺疾病(COPD)在我國(guó)40歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)8.2%，在我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)中居于第4位[1]。支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱“哮喘”)在我國(guó)成人中發(fā)病率接近2.0%[2]。大約15%～20%的COPD患者合并哮喘，稱為哮喘-COPD重疊(ACO)[3]。由于上述疾病均表現(xiàn)出呼吸困難、咳喘等典型臨床癥狀，影像學(xué)特征也存在相似性，早期鑒別診斷存在一定困難[4]，而其治療方案卻差別較大，因此，尋找敏感的輔助診斷指標(biāo)，提高早期鑒別診斷的準(zhǔn)確性具有重要意義。已有研究表明，痰液中炎癥因子水平的變化在呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與治療中具有重要的參考意義，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-13(IL-13)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是評(píng)估氣道上皮炎癥性損傷嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)[5-6]，呼出氣一氧化痰(FeNO)水平可反映嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的嚴(yán)重程度[7]。為進(jìn)一步明確ACO的炎癥本質(zhì)，為制訂針對(duì)性治療方案提供依據(jù)，本研究比較了ACO與哮喘、COPD患者的氣道炎癥因子水平，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2018年6月～2020年6月在我院治療的哮喘患者77例(哮喘組)、COPD患者78例(COPD組)，ACO患者80例(ACO組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[8]《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[9]關(guān)于哮喘、COPD、ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)治療后處于穩(wěn)定期(1個(gè)月內(nèi)未急性發(fā)作)；(3)14天內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素等藥物；(4)同意接受隨訪并自愿參與研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他肺疾病引起的肺通氣功能障礙；(2)有肺部手術(shù)史；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(4)合并神經(jīng)、免疫系統(tǒng)疾病；(5)合并惡性腫瘤；(5)妊娠期或哺乳期婦女。

1.2方法

1.2.1一般資料 調(diào)查各組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料；采用哮喘控制測(cè)試(ACT)測(cè)評(píng)哮喘組及ACO組病情；采用COPD癥狀評(píng)分(CAT)測(cè)評(píng)COPD組與ACO組患者病情。

1.2.2肺功能 (1)常規(guī)肺功能指標(biāo)：采用德國(guó)Jaeger MS-PFT型肺功能檢查儀測(cè)量第一秒用力呼氣量(FEV1)、第一秒用力呼氣率(FEV1/FVC)、第一秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)量的百分比(FEV1/pre%)；(2)小氣道功能指標(biāo)：測(cè)量用力呼氣流速50%(FEF50%)、用力呼氣流速75%(FEF75%)及用力呼氣中期流速(MMEF%)，其中2個(gè)檢測(cè)值低于正常值的65%表明存在小氣道功能障礙；(3)肺順應(yīng)性：測(cè)量殘氣量占肺總量比值(RV/TLC)。

1.2.3氣道炎癥因子水平 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，于入組當(dāng)日采集誘導(dǎo)痰2 ml，采用羅氏全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)VEGF、ICAM-1、IL-13水平；采用納庫(kù)倫呼氣分析儀檢測(cè)患者呼出氣FeNO濃度。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 各組年齡、吸煙史、哮喘家族史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩兩比較顯示，COPD組年齡高于ACO組，ACO組年齡高于哮喘組(P<0.05)；哮喘組有吸煙史比例患者高于ACO組，ACO組有吸煙史患者比例高于COPD組(P<0.05)；ACO組、哮喘組有家族史患者比例高于COPD組(均P<0.05)，ACO組與COPD組有家族史患者比例無明顯差異(P>0.05)。各組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2肺功能指標(biāo) 各組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%、小氣道功能障礙發(fā)生率、RV/TLC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較顯示，ACO組、COPD組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%低于哮喘組，而小氣道功能障礙發(fā)生率、RV/TLC高于哮喘組(均P<0.05)，ACO組與COPD組上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 各組常規(guī)肺功能指標(biāo)比較

2.3各組誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子與FeNO水平 各組VEGF、ICAM-1、IL-13、FeNO差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩兩比較顯示，ACO組、哮喘組VEGF、ICAM-1高于COPD組，ACO組VEGF高于哮喘組(均P<0.05)；哮喘組IL-13、FeNO高于ACO組、COPD組，ACO組FeNO高于COPD組(均P<0.05)，見表3。

表3 各組誘導(dǎo)痰細(xì)胞因子與FeNO水平比較

3 討 論

哮喘與COPD均是以氣流受限為典型表現(xiàn)的慢性氣道炎癥性疾病，但兩者發(fā)病機(jī)制與病理變化有著諸多不同。哮喘是主要由嗜酸性粒細(xì)胞誘發(fā)的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥，以氣道黏膜高反應(yīng)性為典型特征；而COPD是主要由中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的慢性呼吸道炎癥，可同時(shí)累及氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺部血管，主要癥狀表現(xiàn)為氣道持續(xù)不完全可逆性氣流受限[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在因慢性氣道炎癥就診的患者中，大約20%～40%同時(shí)存在哮喘與COPD的主要特征，因此認(rèn)為ACO的發(fā)病可能是由變態(tài)反應(yīng)與慢性炎癥反應(yīng)共同介導(dǎo)[11]。與罹患COPD、哮喘單一疾病的患者比較，ACO患者肺功能受損更嚴(yán)重、急性發(fā)作及并發(fā)癥更多，病死率更高[12]。因此，早期鑒別哮喘、COPO、ACO并給予針對(duì)性治療尤為重要。

本研究中，對(duì)比患者一般資料發(fā)現(xiàn)，ACO、哮喘、COPD患者在年齡、吸煙史與家族史方面存在差異。COPD組年齡高于ACO組，ACO組年齡高于哮喘組。COPD在老年人群中發(fā)病率較高[1]。ACO的發(fā)病率也隨著年齡增長(zhǎng)明顯升高，已有研究報(bào)道，90%的ACO患者年齡均在40歲以上[3]。哮喘患者年齡較輕，這可能是由于哮喘的發(fā)病主要與個(gè)體過敏體質(zhì)有關(guān)，符合疾病發(fā)病規(guī)律[13]。多項(xiàng)研究證實(shí)，哮喘多發(fā)于吸煙、有家族史的人群[13-14]，本研究中，哮喘組有吸煙史、家族史的患者比例最高，與上述研究結(jié)論一致。陳素婷等[15]報(bào)道，ACO患者吸煙史、家族史比例處于哮喘患者與COPD患者之間，本研究中ACO組有吸煙史患者比例顯著低于哮喘組，有家族史患者比例略低于哮喘組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而ACO組有吸煙史、家族史患者比例均顯著高于COPD組，與陳素婷等[15]研究結(jié)論基本一致，表明吸煙史、家族史等資料有助于ACO、哮喘與COPD的鑒別診斷。

對(duì)各組肺功能比較發(fā)現(xiàn)，ACO組、COPD組FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%低于哮喘組，而小氣道功能障礙發(fā)生率、RV/TLC高于哮喘組，提示ACO與COPD患者氣流受限癥狀均比哮喘患者更加嚴(yán)重。已有研究指出，ACO患者出現(xiàn)的氣流受限癥狀與COPD患者癥狀極為相似，F(xiàn)EV1/FVC降低是導(dǎo)致ACO發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。由于ACO同時(shí)具有哮喘與COPD的特征，ACO患者經(jīng)歷反復(fù)哮喘發(fā)作后，支氣管逐漸從最初的痙攣狀態(tài)發(fā)展為黏膜充血水腫，最終出現(xiàn)氣道重塑；同時(shí)ACO還長(zhǎng)期存在COPD的氣道炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致其小氣道功能障礙比哮喘癥狀更嚴(yán)重[17]。本研究中ACO組與COPD組肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與已有研究結(jié)論一致[18]，提示臨床中通過肺功能檢查無法較好鑒別ACO與COPD。

本研究結(jié)果顯示，ACO組、哮喘組VEGF、ICAM-1高于COPD組，ACO組VEGF高于哮喘組；哮喘組IL-13、FeNO高于ACO組及COPD組，ACO組FeNO高于COPD組。已有研究表明，VEGF、ICAM-1水平的異常升高，可誘導(dǎo)炎癥因子IL-6、IL-10等的合成增多，促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的聚集與活化，引起內(nèi)皮細(xì)胞增生、通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致水腫與炎癥[5-6]。本研究中ACO、哮喘患者VEGF、ICAM-1水平明顯高于單純COPD患者，可能與哮喘氣道黏膜高反應(yīng)性的病理特征有關(guān)，由于氣道黏膜上皮細(xì)胞受損及炎癥因子的浸潤(rùn)，可誘發(fā)VEGF、ICAM-1的分泌增多，促進(jìn)局部氣道黏膜新生血管的形成[5-6]。ACO組VEGF高于哮喘組，可能與ACO患者炎癥反應(yīng)更加嚴(yán)重有關(guān)，具體還需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。已有研究表明，IL-13可通過介導(dǎo)募集嗜酸性粒細(xì)胞，加劇氣道上皮黏膜的炎癥損傷[19]；張方琪等[20]研究指出，IL-13具有誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖及合成IgE類抗體的重要功能，而哮喘是以B淋巴細(xì)胞合成的IgE類抗體為介導(dǎo)誘發(fā)的變態(tài)性反應(yīng)，因此IL-13可能參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展過程。本研究中哮喘組IL-13高于其他兩組，與上述研究結(jié)論具有一致性。FeNO是典型的嗜酸性氣道炎癥標(biāo)記物[7]，本研究中哮喘組FeNO高于ACO組，ACO組FeNO高于COPD組，可能是由于哮喘的嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥比ACO更加嚴(yán)重，而ACO同時(shí)存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥與中性粒細(xì)胞炎癥，COPD則是完全以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥，這表明FeNO對(duì)于ACO、哮喘、COPD的鑒別具有參考價(jià)值。

綜上所述，ACO、哮喘、COPD患者VEGF、ICAM-1、IL-13、FeNO水平存在差異，對(duì)于臨床診治具有一定的參考價(jià)值。通過聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)，結(jié)合臨床癥狀、肺功能檢查、年齡、吸煙史、家族史等資料，有助于盡早區(qū)分ACO、哮喘、COPD，制訂針對(duì)性治療方案。