IGF-1、SF、sIL-2R聯(lián)合檢測(cè)對(duì)食管癌術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

朱祎曜，吳小波，胡 斌

（無(wú)錫市人民醫(yī)院胸外科，無(wú)錫 214000）

食管癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤類(lèi)型，嚴(yán)重危害人類(lèi)生命。我國(guó)作為食管癌高發(fā)國(guó)家，因食管癌而死亡的人數(shù)占惡性腫瘤死亡率20%左右，在各類(lèi)消化道腫瘤中僅次于胃癌［1］。食管癌主要強(qiáng)調(diào)早診斷和早治療，對(duì)于符合手術(shù)指征的患者提倡盡早手術(shù)。隨著現(xiàn)階段外科技術(shù)提高，進(jìn)展期食管癌術(shù)后生存率改善，早期對(duì)手術(shù)療效及患者預(yù)后情況做出準(zhǔn)確判斷顯得尤為重要［2］。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）是促有絲分裂原誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)原癌基因表達(dá)，可開(kāi)啟細(xì)胞增殖分裂，抑制細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中多條信號(hào)通路［3］。鐵蛋白（Serum ferritin，SF）是人體中鐵儲(chǔ)存主要形式，參與多種酶活化，和體內(nèi)細(xì)胞的增殖、代謝以及免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明［4］，SF升高和膽管癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等多種腫瘤預(yù)后有關(guān)?？扇苄园准?xì)胞介素2受體（Soluble interleukin 2 receptor，sIL-2R）可刺激巨噬細(xì)胞吞噬作用，在一些免疫性疾病和腫瘤的療效觀(guān)察中具有十分重要的價(jià)值。本研究探討IGF-1、SF、sIL-2R聯(lián)合檢測(cè)在食管癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，旨在為臨床疾病的治療提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月～2019年5月本院食管癌行食管癌根治手術(shù)治療的鱗癌患者120例，其中男性73例，女性47例；年齡41～75歲，平均（60.94±6.05）歲；病變部位：上段8例，中段102例，下段18例；TNM分期：Ⅱ期57例，Ⅲ期63例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理活檢證實(shí)為原發(fā)性食管鱗癌，于本院初治，通過(guò)食管癌根治手術(shù)治療；（2）KPS評(píng)分≥70分；（3）無(wú)其他腫瘤病史，入組前未通過(guò)放化療治療；（4）醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者與家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重臟器功能不全，影響治療進(jìn)程；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕等損害免疫功能的疾病；（3）近期感染史；（4）食管穿孔；（5）合并其他惡性腫瘤。

1.2 手術(shù)方法行食管癌根治術(shù)，腫瘤位于胸上段者采取上腹、右胸、左頸切口，病灶切除后，食管頸部吻合；腫瘤位于胸中下段者采取上腹、右胸切口，病灶切除后行食管胃主動(dòng)脈弓以上吻合，切除范圍均大于腫瘤邊緣 5 cm，廣度為所有淋巴結(jié)和腫瘤周?chē)w維組織。

1.3 血清指標(biāo)檢測(cè)分別于手術(shù)前1d以及術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)分別抽取空腹靜脈血4 mL，室溫下離心，分離血清，SF、sIL-2R檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，IGF-1檢測(cè)采用放射免疫分析法，試劑盒來(lái)自美國(guó)R＆D公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0，計(jì)量資料組間比較通過(guò)t檢驗(yàn)，通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）分析預(yù)后預(yù)測(cè)效能，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年生存情況比較不同性別、年齡食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年生存情況比較（P>0.05）；病變部位位于上段、腫瘤直徑≥3cm、低分化、TNM分期高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1年生存率低于其他患者（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年不同臨床特征生存情況比較

2.2 生存與死亡組術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比較生存組術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均低于死亡組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 生存與死亡組術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平比較

2.3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對(duì)患者術(shù)后1年生存情況評(píng)估價(jià)值術(shù)前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估患者術(shù)后1年預(yù)后情況ROC曲線(xiàn)下面積為0.827高于單獨(dú)檢測(cè)ROC曲線(xiàn)下面積0.681、0.670、0.719（P<0.05）；術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估患者術(shù)后1年預(yù)后情況ROC曲線(xiàn)下面積為0.844高于單獨(dú)檢測(cè)ROC曲線(xiàn)下面積0.715、0.681、0.737（P<0.05）。見(jiàn)表3、圖1與圖2。

圖1 術(shù)前1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對(duì)術(shù)后1年生存評(píng)估ROC曲線(xiàn)

圖2 術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對(duì)術(shù)后1年生存評(píng)估ROC曲線(xiàn)

表3 血清IGF-1、SF、sIL-2R水平對(duì)患者術(shù)后1年生存情況評(píng)估價(jià)值

2.4 影響食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年預(yù)后狀態(tài)多因素分析將上述因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)納入多因素?zé)o序多分類(lèi)Logistic回歸模型，以患者術(shù)后1年預(yù)后狀態(tài)作為因變量，以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)作為自變量，并對(duì)部位、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月血清IGF-1、SF、sIL-2R水平進(jìn)行賦值，部位（中段或下段=0，上段=1）、腫瘤直徑（＜3cm=0，≥3cm=1）、分化程度（中分化或高分化=0、低分化=1）、TNM分期（Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（無(wú)=0，有=1）、術(shù)前1d與術(shù)后1d血清IGF-1、SF、sIL-2R水平均以（＜臨界值=0，≥臨界值=1）賦值，Logisitic回歸分析顯示腫瘤部位位于上段、腫瘤直徑≥3cm、低分化、TNM分期Ⅲ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前與術(shù)后血清IGF-1、SF、sIL-2R高表達(dá)是食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 影響食管癌手術(shù)患者術(shù)后1年預(yù)后狀態(tài)多因素分析

3 討論

目前，食管癌治療主要手段包括手術(shù)、化療、放療等，其中手術(shù)是首選方法，然而由于疾病早期診斷相對(duì)較為困難，導(dǎo)致根治術(shù)后患者預(yù)后效果不夠理想，5年生存率不超過(guò)25%，且80%以上的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［5］。及時(shí)評(píng)估患者預(yù)后，及時(shí)對(duì)患者可能出現(xiàn)的不良結(jié)局進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于提高患者生存質(zhì)量具有重要意義［6］。既往研究表明［7］，單獨(dú)對(duì)患者某一項(xiàng)血清指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，效能較低，從國(guó)內(nèi)外研究趨勢(shì)分析，聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)已成為食管癌預(yù)后評(píng)估的重要趨勢(shì)之一。

IGF-1通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌 3種途徑產(chǎn)生，于多種類(lèi)型細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，表達(dá)過(guò)度時(shí)，細(xì)胞可轉(zhuǎn)向惡性表型，IGF-1和靶細(xì)胞上受體（IGF-1R）結(jié)合后，可致IGF-1R酪氨酸殘基磷酸化，引起下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)蛋白合成、抗凋亡、細(xì)胞增殖通路，在多種惡性腫瘤發(fā)生中具有重要作用［8］。Ohnuma H等［9］研究顯示IGF-1在癌組織中表達(dá)明顯增加，且隨分期、分級(jí)、浸潤(rùn)深度增加，陽(yáng)性率也隨之增加。本研究中生存組患者血清IGF-1水平低于死亡組患者，血清IGF-1是食管癌患者預(yù)后影響因素。SF參與多種酶活化，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明［10］，SF升高與膽管癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等多種腫瘤預(yù)后相關(guān)。食管癌患者血清SF升高，一方面是由于惡性腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)中巨噬細(xì)胞合成大量異常鐵蛋白，使得血清SF水平升高；另一方面腫瘤患者體內(nèi)大量炎癥因子例如IL-1β存在，促進(jìn)SF mRNA和核糖體二者結(jié)合，增加SF表達(dá)；此外惡性腫瘤可導(dǎo)致貧血，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中鐵離子積聚，誘導(dǎo)鐵蛋白合成［11］。本研究中血清SF影響食管癌患者術(shù)后預(yù)后狀態(tài)，SF蛋白重鏈具有酶活性，是NF-κB抑制活性氧和c-Jun氨基末端激酶重要介質(zhì)。SF異常升高可持續(xù)致 NF-κ B誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶活化，拮抗細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖［12］。

SIL-2R由IL- 2誘導(dǎo)生成，同時(shí)又作為低親和力受體和細(xì)胞膜上IL- 2受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL- 2，通過(guò)活化T細(xì)胞周?chē)鶬L- 2，抑制已活化T細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，抑制免疫反應(yīng)，因此血清SIL- 2R水平檢測(cè)可間接反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)［13-14］。食管癌患者SIL-2R血清水平高于常人，惡性腫瘤患者存在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)紊亂，使T細(xì)胞及B細(xì)胞的比例失衡，造成血清SIL- 2R水平升高［15］。本研究中，食管癌患者血清SIL-2R水平遠(yuǎn)高于正常對(duì)照組，且術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月血清水平均是食管癌手術(shù)患者預(yù)后的影響因素。分析血清IGF-1、SF、sIL-2R聯(lián)合檢測(cè)對(duì)食管癌術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)下ROC曲線(xiàn)下面積為0.845，高于各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。血清中 3 項(xiàng)指標(biāo)均可作為判斷食管鱗癌患者預(yù)后不良的重要指標(biāo)，且聯(lián)合檢測(cè)此 3 項(xiàng)標(biāo)記物可提高對(duì)食管癌預(yù)后判斷的準(zhǔn)確度。

綜上所述，食管癌患者術(shù)前1d與術(shù)后1個(gè)月IGF-1、SF、sIL-2R影響患者預(yù)后，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可有效提高食管癌患者術(shù)后1年預(yù)后評(píng)估效能。