瑞巴派特改良四聯(lián)療法用于幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍的臨床觀察

郭洪禮 張濤 梁紅亮

摘 要 目的：觀察瑞巴派特改良四聯(lián)療法用于幽門螺旋桿菌（HP）陽性胃潰瘍的療效和安全性。方法：將2018年3月-2020年3月于我院接受治療的HP陽性胃潰瘍患者150例按隨機數(shù)字表法分為傳統(tǒng)組和改良組，每組各75例。傳統(tǒng)組患者給予阿莫西林膠囊1.0 g，口服，每天2次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2次+奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，口服，每天2次+膠體果膠鉍膠囊200 mg，口服，每天2次;改良組患者給予瑞巴派特膠囊0.1 g，口服，每天3次+阿莫西林膠囊+克拉霉素片+奧美拉唑腸溶膠囊（用法用量同傳統(tǒng)組）。兩組患者均連續(xù)用藥8周，并于停藥2周后復(fù)查。觀察兩組患者停藥2周后的HP根除率、總有效率，治療前及停藥2周后的血清胃動素（MTL）、膽囊收縮素（CCK）、胃泌素17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比值，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：改良組患者的HP根除率、總有效率均顯著高于傳統(tǒng)組（P<0.05）。治療前，兩組患者血清中MTL、CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清中CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統(tǒng)組（P<0.05）;MTL水平和PGⅠ/PGⅡ比值均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統(tǒng)組（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：瑞巴派特改良四聯(lián)療法可顯著提高HP陽性胃潰瘍患者的療效及HP根除率，調(diào)節(jié)其胃腸激素及PG水平，且安全性較好。

關(guān)鍵詞 胃潰瘍;幽門螺桿菌陽性;瑞巴派特;改良四聯(lián)療法;根除率;療效;安全性

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To observe the therapeutic efficacy and safety of rebamipide modified quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （HP） positive gastric-ulcer. METHODS： Totally 150 patients with HP positive gastric-ulcer in our hospital from Mar. 2018 to Mar. 2020 were randomly divided into traditional group and modified group according to random number table， with 75 cases in each group. Traditional group was given Amoxicillin capsules 1.0 g orally， twice a day+Clarithromycin tablets 0.5 g orally， twice a day+ Omeprazole enteric-coated capsules 20 mg orally， twice a day+Colloidal bismuth pectin capsules 200 mg orally， twice a day. Modified group was additionally given Rebamipide capsules 0.1 g orally， 3 times a day， Amoxicillin capsule， Clarithromycin tablet and Omeprazole enteric-coated capsule （same usage and dosage as traditional group）. Both groups were given medicine for consecutive 8 weeks， and were reexamined 2 weeks after drug withdrawal. After 2 weeks of treatment， HP eradication rate， total response rate， the levels of serum MTL， CCK， G17， PGⅠ and PGⅡ， PGⅠ/Ⅱ were observed in 2 groups. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： HP eradication rate and total response rate of modified group were significantly higher than traditional group （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the serum levels of MTL， CCK， G17， PGⅠ or PGⅡ， PGⅠ/PGⅡ between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum CCK， G17， PGⅠ and PGⅡ in 2 groups were significantly lower than before treatment， and modified group was significantly lower than traditional group （P<0.05）; the serum level of MLT and PGⅠ/PGⅡ were significantly higher than before treatment， and modified group was significantly higher than traditional group （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Rebamipide modified quadruple therapy can significantly improve therapeutic efficacy and HP eradication rate of HP positive gastric-ulcer patients， and regulate its gastrointestinal hormone and PG levels with good safety.

KEYWORDS ? Gastric-ulcer; Helicobacter pylori positive; Rebamipide; Modified quadruple therapy; Efficacy; Safety

胃潰瘍是消化系統(tǒng)常見疾病之一，主要臨床表現(xiàn)為周期性上腹部疼痛，且疼痛在餐后加重。有研究顯示，多項因素與胃潰瘍的發(fā)生有關(guān)，如感染幽門螺桿菌（HP）、使用非甾體類抗炎藥、飲酒等，其中以感染HP較為常見[1]。近年來，隨著飲食結(jié)構(gòu)和細菌耐藥性的改變，全球HP感染率逐年增加[2-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，每5例HP感染患者中就有1例可能發(fā)生消化性潰瘍[5]。HP作為常見致病菌，具有感染后反復(fù)發(fā)作、病程遷延的特點，已被國際癌癥研究機構(gòu)列為Ⅰ類致癌因子，故若HP陽性胃潰瘍治療不當(dāng)，可能會增加胃癌的患病率[6]。由此可見，根除HP將有助于胃潰瘍的愈合，降低潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生[7]。目前，傳統(tǒng)三聯(lián)療法[即2種抗生素聯(lián)合1種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）]的HP根除率已降至80%以下[8]。國內(nèi)外多項指南推薦使用含鉍劑的四聯(lián)療法根除HP，即2種抗生素聯(lián)合1種PPI和1種鉍劑[9-12]，該方法能夠通過抑制HP的吸附、減弱HP的促氧化應(yīng)激能力等途徑而達到根除HP、保護胃黏膜的目的，具有較好的療效[13]。有研究顯示，鉍劑四聯(lián)療法的HP根除率可達90%[14];但隨著鉍劑使用的增加，腹痛、腹瀉和急性腎衰竭等不良反應(yīng)將嚴重影響胃潰瘍患者的臨床治療效果[15]。因此，尋找可以替代鉍劑的其他藥物并對傳統(tǒng)四聯(lián)療法進行改良以進一步提高HP根除率就顯得尤為重要。瑞巴派特是一種新型的胃潰瘍治療藥物，除具有促進胃黏液分泌、加快胃黏膜屏障修復(fù)、抑制HP吸附的作用外，還能抑制炎性細胞因子活化、減少炎性細胞因子釋放，較鉍劑作用更加全面[16]。基于此，本研究結(jié)合相關(guān)臨床試驗[17]，觀察了瑞巴派特改良四聯(lián)療法用于HP陽性胃潰瘍的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合胃潰瘍臨床與病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]，即具有周期性上腹痛癥狀，胃鏡下可發(fā)現(xiàn)胃潰瘍改變，經(jīng)13C尿素呼氣試驗檢測呈HP陽性;（2）無胃穿孔、胃出血等并發(fā)癥;（3）對本研究使用藥物無禁忌證;（4）近期未接受過糖皮質(zhì)激素和/或非甾體類抗炎藥治療;（5）無心臟、肝臟、腎臟等器質(zhì)性病變;（6）臨床資料完整，無缺失、遺漏等;（7）患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期有胃、十二指腸手術(shù)史者;（2）復(fù)發(fā)性潰瘍或惡變潰瘍者;（3）妊娠期及哺乳期婦女;（4）治療期間服用影響本研究指標(biāo)測定與結(jié)果的藥物與食物者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）不按醫(yī)囑進行規(guī)律治療以及療效無法評估者;（2）中途退出研究者;（3）中途失去聯(lián)系者。

1.2 研究對象

納入2018年3月-2020年3月于我院消化科治療的HP陽性胃潰瘍患者150例，其中男性63例、女性87例。將所有患者按隨機數(shù)字表法分為改良組和傳統(tǒng)組，每組各75例。兩組患者的性別、年齡、病程、潰瘍直徑等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，倫理審批號為（2018）科研倫審第（003）號。

1.3 治療方法

傳統(tǒng)組患者給予阿莫西林膠囊[石藥集團中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023964，規(guī)格按C16H19N3O5S計0.25 g]1.0 g，口服，每天2次+克拉霉素片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073784，規(guī)格0.25 g）0.5 g，口服，每天2次+奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033444，規(guī)格20 mg）20 mg，口服，每天2次+膠體果膠鉍膠囊[四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073761，規(guī)格50 mg（按Bi計）]200 mg，口服，每天2次。改良組患者給予瑞巴派特膠囊（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20110123，規(guī)格0.1 g）0.1 g，口服，每天3次+阿莫西林膠囊+克拉霉素片+奧美拉唑腸溶膠囊（用法用量同傳統(tǒng)組）。兩組患者均連續(xù)用藥8周，并于停藥2周后復(fù)查。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 HP根除率 兩組患者均于停藥2周后行13C尿素呼氣試驗，采用HCBT-01型呼吸試驗測試儀（重慶九升醫(yī)療器械有限公司）檢測HP根除率，所用13C尿素膠囊呼氣試驗藥盒購自深圳市中核海得威生物科技有限公司。HP根除率=HP檢測陰性患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 總有效率 兩組患者均于停藥2周后判定療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——治愈：臨床癥狀消失，胃鏡下未見潰瘍或潰瘍愈合形成瘢痕，潰瘍周邊均無炎癥反應(yīng)，胃鏡下潰瘍分期為S1～S2期;有效：臨床癥狀有所減輕，胃鏡下潰瘍面積明顯縮小≥50%，胃黏膜充血、水腫緩解，胃鏡下潰瘍分期為H1～H2 期;無效：臨床癥狀無改善，胃鏡下潰瘍面積縮小<50%，胃黏膜充血、水腫無改善，潰瘍周邊可見糜爛，胃鏡下潰瘍分期為A1～A2期?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[19]。

1.4.3 血清胃腸激素及胃蛋白酶原水平測定 兩組患者分別于治療前和停藥2周后采集空腹靜脈血，采用放射免疫法以QMT8000型免疫定量分析儀及配套試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測定血清中胃動素（MTL）、膽囊收縮素（CCK）、胃泌素17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平，并計算PGⅠ/PGⅡ比值。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以x±s表示，采用配對 t 檢驗;計數(shù)資料和等級資料均以率表示，前者采用 χ 2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者完成情況

兩組患者均完成本研究，無脫落。

2.2 兩組患者HP根除率比較

改良組患者中，有70例為HP陰性，HP根除率為93.33%;傳統(tǒng)組患者中，有61例為HP陰性，HP根除率為81.33%;改良組患者的HP根除率顯著高于傳統(tǒng)組（P<0.05）。

2.3 兩組患者總有效率比較

改良組患者的總有效率高于傳統(tǒng)組（P<0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者治療前后血清胃腸激素水平比較

治療前，兩組患者血清胃腸激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者MTL水平均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統(tǒng)組（P<0.05）;CCK、G17水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統(tǒng)組（P<0.05），詳見表3。

2.5 兩組患者治療前后PG水平及PGⅠ/PGⅡ比值比較

治療前，兩組患者PG水平及PGⅠ/PGⅡ比值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統(tǒng)組（P<0.05）;PGⅠ/PGⅡ比值顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統(tǒng)組（P<0.05），詳見表4。

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組患者均出現(xiàn)了腹瀉、惡心、頭暈等癥狀。其中，改良組患者有腹瀉1例、惡心2例、頭暈2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%;傳統(tǒng)組患者有味覺異常1例、腹瀉2例、惡心2例、嘔吐2例、頭暈3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%;兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所有患者的上述癥狀經(jīng)對癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)結(jié)局指標(biāo)的觀察。

3 討論

HP黏附于胃與十二指腸黏膜，是引起胃潰瘍最常見的革蘭氏陰性桿菌，其能夠促進胃酸異常分泌和胃蛋白酶異常釋放，從而導(dǎo)致胃黏膜損傷、糜爛，同時誘發(fā)炎癥反應(yīng)[20]。炎癥反應(yīng)可進一步刺激胃竇G細胞，引起后者負反饋調(diào)節(jié)胃泌素的釋放并作用于胃壁細胞，使胃壁細胞分泌更多胃酸，加重炎癥反應(yīng)及黏膜損傷，擴大潰瘍面積[21]。有研究顯示，若不及時根除HP，會增加患者胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等不良結(jié)局的發(fā)生率[22]。

有研究顯示，瑞巴派特能夠增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌，通過誘導(dǎo)胃黏膜環(huán)氧化酶2的表達，促進前列腺E2合成，從而起到保護胃黏膜的作用[23-24]。另外，瑞巴派特能夠清除羥基自由基，抑制炎性細胞因子的生成以及抑制各種損傷誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞的激活[25]。本研究結(jié)果顯示，改良組患者的HP根除率、總有效率均顯著高于傳統(tǒng)組，提示與鉍劑四聯(lián)療法相比，瑞巴派特改良四聯(lián)療法對HP陽性胃潰瘍的治療效果更優(yōu)。安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明瑞巴派特改良四聯(lián)療法的安全性較好。

血清胃腸激素MTL、CCK、G17能夠促進胃蛋白酶、胃酸分泌，其異常表達會造成胃酸過多分泌，從而導(dǎo)致潰瘍加重，是評估潰瘍活動程度和判斷藥物療效的重要指標(biāo)[26]。PG包括PGⅠ、PGⅡ，血清PGⅠ水平與胃酸分泌緊密相關(guān)，若胃酸分泌增加，則PGⅠ水平升高;在胃酸刺激胃壁形成潰瘍過程中，PGⅠ和PGⅡ水平均升高，其中以PGⅡ水平升高更加明顯[27]。由此可見，PGⅠ和PGⅡ與胃潰瘍形成密切相關(guān)，兩者比值可作為評價胃黏膜形態(tài)及結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者MTL水平、PGⅠ/PGⅡ比值均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統(tǒng)組;CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統(tǒng)組，提示瑞巴派特改良四聯(lián)療法在改善患者血清胃腸激素和PG水平方面的效果優(yōu)于鉍劑四聯(lián)療法。

綜上所述，瑞巴派特改良四聯(lián)療法可顯著提高HP陽性胃潰瘍患者的療效及HP根除率，調(diào)節(jié)其胃腸激素及PG水平，且安全性較好。本研究的局限性為觀察時間較短、納入樣本量較小，且未能觀察和檢測消化道黏膜形態(tài)和相關(guān)炎癥指標(biāo)，故此結(jié)論有待擴大樣本量進一步證實。

參考文獻

[ 1 ] 晁宏軍.胃潰瘍的病因及防治概述[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（9）：147.

[ 2 ] SAVOLDI A，CARRARA E，GRAHAM D Y，et al. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori：a systematic review and meta-analysis in world health organization regions[J]. Gastroenterology，2018，155（5）：1372- 1382.

[ 3 ] KUO Y T，LIOU J M，ELOMAR EM，et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori in the asia-pacific region：a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2017，2（10）：707-715.

[ 4 ] HU Y，WAN J H，LI X Y，et al. Systematic review with meta-analysis：the global recurrence rate of Helicobacter pylori[J]. Aliment Pharmacol Ther，2017，46（9）：773-779.

[ 5 ] SIPPONEN P. Natural history of gastritis and its relationship to peptic ulcer disease[J]. Digestion，1992，1：70-75.

[ 6 ] WARREN J R. MARSHALL B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis[J]. Lancet，1983，1（8336）：1273-1275.

[ 7 ] VAN DER HULST R W，TYTGAT G N. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease[J]. Scand J Gastroenterol Suppl，1996，220：10-18.

[ 8 ] GRAHAM D Y，F(xiàn)ISCHBACH L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance[J]. Gut，2010，59（8）：1143-1153.

[ 9 ] MAHACHAI V，VILAICHONE R K，PITTAYANON R，et al. Helicobacter pylori management in asean：the bangkok consensus report[J]. J gastroenterol Hepatol，2018，33（1）：37-56.

[10] DU Y，ZHU H，LIU J，et al. Consensus on eradication of Helicobacter pylori and prevention & control of gastric cancer in China：2019，Shanghai[J]. J Gastroenterol Hepatol，2020，35（4）：624-629.

[11] MOLINA-INFANTE J，GISBERT J P. Update on the efficacy of triple therapy for Helicobacter pylori infection and clarithromycin resistance rates in Spain：2007-2012[J]. Gastroenterol Hepatol，2013，36（6）：375-381.

[12] MCNICHOLL A G，BORDIN D S，LUCENDO A，et al. Combination of bismuth and standard triple therapy eradicates Helicobacter pylori infection in more than 90%of patients[J]. Clin gastroenterol Hepatol，2020，18（1）：89-98.

[13] LI H，WANG R，SUN H. Systems approaches for unvei- ling the mechanism of action of bismuth drugs New medicak applications beyond Helicobacter pylori infection[J]. Acc Chem Res，2019，52（1）：216-227.

[14] 池娟.含鉍劑四聯(lián)方案根除胃潰瘍患者幽門螺桿菌的療效觀察[J].實用醫(yī)技雜志，2020，27（6）：762-763.

[15] 劉芳勛，張晶，張華，等.鉍劑在幽門螺桿菌根除中的不良反應(yīng)及預(yù)防[J].臨床藥物治療雜志，2014，12（5）：59-62.

[16] SAKURAL K. SASABE H，KOGA T，et al. Mechanism of hydroxyl radical scavenging by rabamipide：identification of monohydroxylated rebamipide as a major reaction product[J]. Free Radic Res，2004，38（5）：487-494.

[17] 朱虹，廖江濤，李親親，等.四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍的療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2011，11（7）：1330-1332、1335.

[18] 張卓，劉毅，潘杰，等.滅幽湯聯(lián)合西藥治療幽門螺桿菌感染消化性潰瘍臨床效果[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2021，31（10）：1476-1480.

[19] 羅哲. 瑞巴派特促進胃潰瘍愈合及根除Hp的療效[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2017.

[20] 陳瑾，丁希云，王國平，等.消化性潰瘍患者HP感染影響因素及胃蛋白酶水平[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2020，30（19）：2970-2974.

[21] 韋桂雪.幽門螺旋桿菌感染與胃潰瘍發(fā)生的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)檢驗與臨床，2017，28（8）：50-51.

[22] SUGANO K，TACK J，KUIPERS E J，et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gasritis[J]. Gut，2015，64（9）：1353-1367.

[23] 徐勇.胃蘇顆粒聯(lián)合瑞巴派特治療活動期胃潰瘍的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（4）：851-855

[24] 劉新堯，王曉輝，閆志輝，等.瑞巴派特治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍90例的療效及細胞因子變化[J].中國新藥雜志，2018，14（7）：71-3.

[25] 史一杰.瑞巴派特納米制劑及其黏膜保護作用的研究[D].沈陽：沈陽藥科大學(xué)，2012.

[26] 張小雯，尹余平，楊宇成.幽門螺桿菌感染對胃潰瘍患者胃腸動力及胃泌素水平的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2018，23（5）：599-601.

[27] BAEK S M，KIM N，KWON Y J，et al. Role of serum pepsinogen Ⅱ and Helicobacter pylori status in the detection of diffuse-type early gastric cancer in young individuals in South Korea[J]. Gut Liver，2020，14（4）：439-449.

（收稿日期：2021-02-01 修回日期：2021-05-31）

（編輯：陳 宏）