蒎烯含氮衍生物合成的研究進展

朱守記

（韓山師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東 潮州 521041）

蒎烯有兩種同分異構(gòu)體，分別為α-蒎烯和β-蒎烯，主要存在于多種精油中.如α-蒎烯和β-蒎烯兩者在松節(jié)油中的總含量高達90%以上.蒎烯是一類產(chǎn)量大、價格相對低廉的天然精油.我國蒎烯的年產(chǎn)量居世界第二位，但用于深加工的蒎烯的比例不到50%，且在產(chǎn)品品種方面和國外也存在著較大的差距［1］.

蒎烯分子因具有四元環(huán)、環(huán)內(nèi)或環(huán)外雙鍵等活性基團而使其擁有較為活潑的化學(xué)反應(yīng)性能，是一類難得的天然無毒的化工原料.現(xiàn)已有眾多科研人員通過異構(gòu)、氧化、加成及氫化等多種化學(xué)反應(yīng)對這些活性基團進行修飾，得到了系列具有優(yōu)良性能的產(chǎn)品［2］.如趙振東等人以松節(jié)油主成分蒎烯為原料，通過氫化、氧化、還原等多步化學(xué)反應(yīng)對其進行修飾，成功獲得具有優(yōu)良性能的角鯊烯，解決了角鯊烯難以獲得的難題，可有效降低市場上角鯊烯的價格，并有望推廣蒎烯在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用［3］.含氮化合物廣泛存在于自然界，具有廣譜的生物活性，可預(yù)測蒎烯含氮衍生物可能具有良好的生物活性.目前，也已有較多的文獻報道了蒎烯及蒎烯含氮衍生物具有較好的抑菌、殺蟲增效等多種生物活性，這些報道為蒎烯含氮衍生物在醫(yī)藥或農(nóng)藥等領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了理論依據(jù).魏柏松等以（-）-α-蒎烯為原料，合成了系列蒎烯含氮衍生物，并考察了這些衍生物對白色念珠菌、枯草芽孢桿菌等多種病原菌的抑制活性，結(jié)果表明個別衍生物對枯草芽孢桿菌具有很強的抑制活性，最小抑菌濃度（MIC）僅為7.8 μg/mL［4］.周永紅等利用蒎烯為原料，合成了一系列蒎烯酰亞胺衍生物，并對這些化合物進行了殺蟲增效活性實驗，研究表明蒎烯亞酰胺類衍生物對擬除蟲菊酯具有增效作用，增效活性與雜原子N上的取代基有一定的關(guān)系［5］.因此，蒎烯含氮衍生物的合成引起了人們的關(guān)注.蒎烯含氮衍生物的合成對提高蒎烯深加工產(chǎn)品的附加值以及豐富我國醫(yī)藥或者農(nóng)藥品種方面都具有積極意義.本文綜述了蒎烯的有機伯胺、異惡唑、喹唑啉、吡啶、硫脲等五類含氮衍生物的合成以及蒎烯含氮衍生物的殺蟲、除草、抗腫瘤等生物活性，并展望了蒎烯含氮衍生物應(yīng)用的發(fā)展趨勢.

1 蒎烯的組成及化學(xué)結(jié)構(gòu)

蒎烯有兩種同分異構(gòu)體，分別為α-蒎烯和β-蒎烯，是一類非常重要的單萜烯類化合物.其化學(xué)結(jié)構(gòu)是在異戊二烯C5H8的基礎(chǔ)上形成的單萜烯化合物，具備C10H16結(jié)構(gòu).此外，這兩種成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)因同時具有4、6元環(huán)及橋環(huán)、環(huán)外或環(huán)內(nèi)雙鍵等活性基團使其擁有活潑的化學(xué)反應(yīng)性能，是一類難得的天然無毒的化工原料.現(xiàn)已有眾多科研人員通過異構(gòu)、氧化、加成及氫化等多種化學(xué)反應(yīng)對這些活性基團進行修飾，得到了系列具有優(yōu)良性能的產(chǎn)品［2］.蒎烯的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示：

圖1 蒎烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 蒎烯含氮衍生物的合成

2.1 蒎烯有機伯胺類衍生物的合成

蒎烯的兩種同分異構(gòu)體α-蒎烯和β-蒎烯因具有環(huán)內(nèi)或環(huán)外雙鍵、四元環(huán)等多個活性基團而使其擁有活潑的化學(xué)反應(yīng)性能.

Ritter反應(yīng)是化學(xué)反應(yīng)中一類常見的重要反應(yīng).1948年，Ritter和Minieri等人發(fā)現(xiàn)腈類化合物和烯烴或叔醇在酸催化作用下可得到相應(yīng)的N-叔烷基酰胺［6］.之后，就把腈類化合物與易生成碳正離子的化合物在強酸催化作用下獲得相應(yīng)的N-取代酰胺的反應(yīng)，稱為Ritter反應(yīng)［7］.反應(yīng)機理如圖2所示：

圖2 Ritter反應(yīng)機理

基于上述特性，蒎烯的兩種同分異構(gòu)體α-蒎烯和β-蒎烯可先轉(zhuǎn)化為水合萜二醇，并通過上述C-N偶聯(lián)關(guān)鍵技術(shù)引入氮原子獲得相應(yīng)的酰胺類化合物，進一步水解即可得到相應(yīng)的蒎烯有機伯胺類化合物.目前，合成的蒎烯有機伯胺類衍生物主要為1，8-對孟烷二胺.

Bortnick等人利用萜二醇與氫氰酸在一定濃度的硫酸催化作用下反應(yīng)一定時間；反應(yīng)結(jié)束后，用NaOH或Ca（OH）2將反應(yīng)混合液的pH調(diào)至中性；利用鹽析、溶劑萃取或蒸餾、分級蒸餾等方法獲得1，8-對孟烷二胺純品，其產(chǎn)率為37.2%～69.1%［8］.代小妮等人首先利用雙戊烯和HCN在一定濃度的硫酸催化作用下生成1，8-對孟烷二甲酰胺，并進一步水解即可得到1，8-對孟烷二胺［9］，如圖3所示.但這種方法存在原料毒性大、污染環(huán)境等問題，而選擇低毒有機腈類化合物取代高毒原料氫氰酸是未來制備1，8-對孟烷二胺的一條重要發(fā)展途徑.

圖3 蒎烯酰胺化水解法合成1，8-對孟烷二胺

2.2 蒎烯異惡唑類衍生物的合成

異惡唑類化合物通常是指一類含有N、O等兩種雜原子的五元雜環(huán)類化合物，在有機合成領(lǐng)域應(yīng)用廣泛［10-12］.異惡唑類化合物因其具有良好的藥理學(xué)特性，而在抗炎癥、降血糖、殺死病原微生物及抗腫瘤等方面均具有一定的幫助作用［13-18］.除此之外，某些異惡唑類化合物還具有比較好的除草活性［19］.蒎烯因其含有環(huán)內(nèi)或環(huán)外雙鍵，可與醛肟進行1，3-兩極環(huán)加成反應(yīng)［20-23］，獲得相應(yīng)的蒎烯異惡唑類衍生物.蒎烯也可以自身肟化，并進一步關(guān)環(huán)生成相應(yīng)的異惡唑類衍生物.

Ery?lmaz等人以α-蒎烯和醛肟為原料、次氯酸鈉為氧化劑，在室溫條件下反應(yīng)一個晚上.反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合液經(jīng)乙醚萃取、硫酸鈉干燥、真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)及硅膠柱層析（洗脫劑：V乙酸乙酯：V正己烷溶液=1：3）等步驟處理后獲得相應(yīng)的蒎烯異惡唑類衍生物［24］，如圖4所示.Chibiryaev等人首先將α-蒎烯通過自身肟化轉(zhuǎn)化為香芹蒎酮肟.香芹蒎酮肟在堿性條件作用下，通過氧化關(guān)環(huán)得到一種新型蒎烯異惡唑類衍生物，產(chǎn)率達到82%［25］，如圖5所示.該方法存在氧化劑氧化能力弱、反應(yīng)時間長等缺陷.為解決這類問題，可以選擇氧化能力較強的氧化鉻來替代次氯酸鈉等弱氧化劑.

圖4 由蒎烯和醛肟反應(yīng)合成蒎烯異惡唑類衍生物

圖5 由蒎烯異惡唑類衍生物的制備

2.3 蒎烯喹唑啉類衍生物的合成

喹唑啉類化合物是一類擁有多個氮雜原子的化合物.這類化合物在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面都存在良好的藥理作用而受到廣大科研工作者的關(guān)注［26］.目前，用于抗瘧疾的藥物常山堿、抗高血壓的藥物多沙唑嗪都屬于此類化合物.蒎烯是一類較為廉價的天然化工原料，擁有毒性低、對環(huán)境友好等優(yōu)點.將喹唑啉骨架引入到蒎烯中對我國醫(yī)藥品種的多樣化及開發(fā)新型綠色植物源農(nóng)藥都具有積極意義.目前，也已有相關(guān)文獻報道了蒎烯喹唑啉類衍生物的制備，但鮮有生物活性方面的相關(guān)文獻報道.

Yang等人以乙醇為溶劑，利用β-蒎烯衍生物諾蒎酮與各種醛經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)合成中間產(chǎn)物4-芳亞甲基異松蒎酮.在堿性條件下，4-芳亞甲基異松蒎酮再與鹽酸胍進一步反應(yīng)即可得到系列蒎烯喹唑啉類衍生物，產(chǎn)率為30%～80%［27］，反應(yīng)式如圖6所示.鮑名凱等人以α-蒎烯為原料，通過加氫-氧化合成異松蒎酮，并與多種芳香醛經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)獲得中間體4-芳亞甲基異松蒎酮，進而在叔丁醇鉀催化下得到了系列新型蒎烯喹唑啉類衍生物，產(chǎn)率為45%～60%［28］，反應(yīng)式如圖7所示.但這類反應(yīng)存在副產(chǎn)物多、產(chǎn)率低等缺陷.因此，蒎烯喹唑啉類衍生物的合成方法還需要進一步優(yōu)化.

圖6 由β-蒎烯制備蒎烯喹唑啉類衍生物

圖7 由α-蒎烯制備蒎烯喹唑啉類衍生物

2.4 蒎烯吡啶類衍生物的合成

吡啶是一類擁有芳香性的化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯環(huán)相似，其六元環(huán)上的氮原子含有一對孤對電子使其具有一定的親核能力.所以此類化合物化學(xué)性質(zhì)相對比較活潑，可與多種親電試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng).該類化合物被廣泛應(yīng)用在農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域［29］.如吡啶在農(nóng)藥方面可用于制備百草枯、敵草快等除草劑，在醫(yī)藥方面可用于制備頭孢立新、氫化可的松、醋酸地塞米松等藥物［30］.吡啶類化合物眾多，其中蒎烯吡啶衍生物近年來受到廣大科研人員的關(guān)注.目前，也已有較多文獻介紹蒎烯吡啶衍生物的制備.如Boobalan等人以β-蒎烯衍生物香芹蒎酮和吡啶鹽為原料合成蒎烯吡啶酮類化合物，再進一步通過系列復(fù)雜反應(yīng)獲得蒎烯吡啶醇類化合物［31］，反應(yīng)路線如圖8所示.Liao等人首先將β-蒎烯在高錳酸鉀氧化作用下生成諾蒎酮，再通過一鍋法進一步轉(zhuǎn)化為蒎烯氰基吡啶衍生物［32］，可能的反應(yīng)機理如圖9所示.但這兩種制備蒎烯吡啶類衍生物存在反應(yīng)步驟多、終產(chǎn)物產(chǎn)率低等諸多缺陷，因此蒎烯吡啶類衍生物的制備方法還有待進一步改進.

圖8 由α-蒎烯制備蒎烯吡啶類衍生物

圖9 由β-蒎烯制備蒎烯吡啶類衍生物

2.5 蒎烯硫脲類衍生物的合成

硫脲類化合物是一類擁有-NH-CS-NH-的化合物，一般由胺和異硫氰酸酯經(jīng)親核加成反應(yīng)獲得.-NH-CS-NH-是一類重要的官能團，可有效提高生物活性［33］.硫脲類化合物因擁有抗菌［34-35］、殺蟲［36］、除草［37-38］以及抗腫瘤［39-40］等多種生物活性而受到人們的關(guān)注.在蒎烯利用領(lǐng)域，也已經(jīng)有科研工作者將硫脲基引入到蒎烯的結(jié)構(gòu)中，并對這些蒎烯衍生物的相關(guān)生物活性進行初步評估.

α-蒎烯可在質(zhì)子酸催化作用下被轉(zhuǎn)化為α-松油烯.α-松油烯與馬來酸酐經(jīng)Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)合成α-松油烯-馬來酸酐加合物，并進一步胺化成相應(yīng)的有機胺，再與異硫氰酸酯反應(yīng)即可得到相應(yīng)的蒎烯硫脲類衍生物［33］，如圖10所示.α-蒎烯也可以在高錳酸鉀、次溴酸鈉的氧化作用下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸類化合物，并進一步酯化、胺化，最后與不同的異硫氰酸酯反應(yīng)即可得到系列相應(yīng)的蒎烯硫脲類衍生物［41］，如圖11所示.以上兩種制備蒎烯硫脲類衍生物的方法存在反應(yīng)步驟多、目標產(chǎn)物總收率低等缺陷.因此，尋找一種減少反應(yīng)步驟、提高產(chǎn)率的制備方法是制備蒎烯硫脲類衍生物的一個重要發(fā)展方向.

圖10 α-蒎烯硫脲類衍生物的制備方法一

圖11 α-蒎烯硫脲類衍生物的制備方法二

3 展望

隨著催化技術(shù)、分離技術(shù)等各種高新技術(shù)的迅速發(fā)展，蒎烯深加工產(chǎn)品正向著高附加值、環(huán)境友好等方向發(fā)展；近年來，國外又非常重視利用綠色化學(xué)，不斷開發(fā)蒎烯的各種綠色精細化學(xué)品.但目前部分蒎烯含氮衍生物的合成方法仍然存在毒性大、污染環(huán)境等問題.如蒎烯含氮衍生物之一的1，8-孟烷二胺，其工業(yè)上生產(chǎn)仍然采用高毒性的HCN為原料，高腐蝕性的硫酸作為催化劑.故尋找一種毒性低、對環(huán)境影響小的制備工藝是蒎烯含氮衍生物的合成方法的未來發(fā)展方向.大量的文獻報道蒎烯含氮衍生物具有廣譜的生物活性，但目前蒎烯含氮衍生物的種類還不豐富.因此向來源于天然的蒎烯中引入氮原子，合成各種蒎烯含氮衍生物來提高蒎烯深加工產(chǎn)品的附加值以及豐富我國醫(yī)藥或者農(nóng)藥品種是未來蒎烯深加工利用的重要方向之一.