干擾素治療慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立與應(yīng)用

傅曉華 羅純 高思明 傅曉霞 盧榮奎 容海鷹

中圖分類號(hào) R512.6+2;R975 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）10-1257-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.17

摘 要 目的：建立預(yù)測(cè)干擾素治療慢性乙型肝炎（CHB）療效的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）模型，以期為臨床選擇適宜的CHB治療方案提供依據(jù)。方法：回顧性分析2011年7月-2019年11月廣州市第八人民醫(yī)院接受干擾素治療的92例CHB患者的臨床資料，收集其基本信息、生化指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)、病毒學(xué)標(biāo)志物等。按干擾素療效分為應(yīng)答組（73例）和無(wú)應(yīng)答組（19例），采用Minitab 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析以篩選影響干擾素療效的因素;采用Neurosolutions 5.0軟件隨機(jī)抽取約30%的CHB患者（27例）作為測(cè)試組建立ANN模型并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：患者的平均血小板體積、血小板分布寬度、直接膽紅素、乙肝e抗原水平、乙肝病毒DNA大于4×107 IU/mL對(duì)干擾素應(yīng)答有顯著影響（P<0.05）。ANN測(cè)試組應(yīng)答預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率、特異性、工作特征曲線下面積均顯著高于Logistic回歸（P<0.05）。結(jié)論：ANN模型預(yù)測(cè)干擾素治療CHB療效的準(zhǔn)確性較好。

關(guān)鍵詞 干擾素;慢性乙型肝炎;人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò);療效;預(yù)測(cè)

Establishment and Application of Artificial Neural Network Model in Predicting Clinical Efficacy of Interferon for Chronic Hepatitis B

FU Xiaohua1，LUO Chun2，GAO Siming1，F(xiàn)U Xiaoxia2，LU Rongkui1，RONG Haiying3（1. Dept. of Pharmacy， Guangzhou Xinhai Hospital， Guangzhou 510300， China; 2. Dept. of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou Eighth Peoples Hospital， Guangzhou 510060， China; 3. Dept. of Gastroenterology， Guangzhou Xinhai Hospital， Guangzhou 510300， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish artificial neural networks （ANN） model to predict the interferon in the treatment of chronic hepatitis B （CHB）， and to provide evidence for selecting suitable CHB therapy plan in clinic. METHODS： The clinical data of 92 CHB patients treated by interferon， from Guangzhou Eighth Peoples Hospital were retrospectively analyzed from Jul. 2011 to Dec. 2019. The basic information， biochemical indexes， blood routine indexes and virological markers of patients were collected. According to the effect of interferon， the patients were divided into response group （73 cases） and non-response group （19 cases）. Minitab 18.0 software was used for multivariate Logistic regression analysis to screen the factors influencing the efficacy of interferon. Neurosolutions 5.0 software was used to randomly select 30% of patients with CHB （27 cases） as the test group to establish and verify the ANN model. RESULTS： The mean platelet volume， platelet distribution width， direct bilirubin， hepatitis B e antigen and hepatitis B virus DNA more than 4×107 IU/mL had significant effect on interferon response （P<0.05）. The accuracy， specificity and area under characteristic curve of ANN test group were significantly higher than those of Logistic regression （P<0.05）. CONCLUSIONS： ANN model is accurate in predicting the efficacy of interferon in the treatment of CHB.

KEYWORDS? ?Interferon; Chronic hepatitis B; Artificial neural network; Therapeutic efficacy; Prediction

慢性乙型肝炎（CHB）是一個(gè)嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)屬乙型肝炎病毒（HBV）感染高流行區(qū)，2020年我國(guó)CHB感染902 476例、死亡464例[1]。目前，臨床治療CHB的抗病毒藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物[2]。其中，核苷（酸）類似物是常規(guī)治療CHB 的一線抗病毒藥物，其抗病毒效果好且耐藥率低，但治療周期較長(zhǎng)，停藥后易復(fù)發(fā)[3]。相較于核苷（酸）類似物，干擾素具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用和抗病毒作用，可以特異性地增強(qiáng)患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的功能，具有療程短、應(yīng)答持久、無(wú)病毒變異和耐藥等優(yōu)點(diǎn)[4]。但研究者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，干擾素的總體有效率較低，這可能與其抑制病毒復(fù)制的能力較弱且存在患者應(yīng)答不佳的情況有關(guān)[5]。因此，如何早期預(yù)測(cè)CHB患者接受治療后的應(yīng)答率以篩選出干擾素治療應(yīng)答的優(yōu)勢(shì)人群，這在臨床治療中顯得尤為重要。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）不需要了解藥物的作用機(jī)制，只需依據(jù)學(xué)習(xí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立輸入與輸出的關(guān)系，通過(guò)模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能，即可得到用于預(yù)測(cè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和判斷臨床療效的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[6]。基于上述特點(diǎn)，ANN已在藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[6]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，ANN可用于預(yù)測(cè)干擾素治療丙型肝炎以及阿德福韋酯、拉米夫定治療乙型肝炎的療效[7-11]?；诖?，本研究回顧性分析了接受聚乙二醇干擾素α-2a（PegIFNα- 2a）治療的CHB患者的臨床資料，采用ANN建立相應(yīng)模型，并對(duì)上述患者的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，以期為臨床選擇適宜的CHB治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CHB患者，其診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》以及《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13];（2）接受干擾素治療;（3）年齡16～65歲;（4）性別不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）半年內(nèi)接受過(guò)干擾素或拉米夫定等抗病毒藥物治療者;（2）接受干擾素與核苷（酸）類似物聯(lián)合治療者;（3）丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒合并感染者;（4）妊娠期及哺乳期婦女;（5）自身免疫性疾病、失代償期肝硬化者。

1.2 資料來(lái)源

收集2011年7月-2019年11月廣州市第八人民醫(yī)院接受PegIFNα-2a治療的92例CHB患者的臨床資料，其中男性67例、女性25例，年齡（31.1±7.4）歲;PegIFNα-2a給藥劑量135～180 μg。收集資料包括：（1）患者基本信息，如性別、年齡;（2）生化指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽堿酯酶、乳酸脫氫酶、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽紅素;（3）血常規(guī)指標(biāo)，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、平均紅細(xì)胞體積、平均血小板體積、血小板分布寬度，以及活化部分凝血活酶時(shí)間、血糖、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素等;（4）病毒學(xué)標(biāo)志物，包括乙肝表面抗原、乙肝表面抗體、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體、乙肝病毒DNA（HBV DNA）水平及HBV DNA是否大于4×107 IU/mL[2]。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)GZXH倫理審查〔項(xiàng)〕2017001）。

1.3 用藥方法

所有患者均給予英國(guó)Roche Registration Ltd.生產(chǎn)的PegIFNα-2a注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20070055、J20120075、J20160077，規(guī)格180 ?g/0.5 mL;國(guó)藥準(zhǔn)字J20070054、J20120074、J20160076，規(guī)格135 ?g/0.5 mL），初始劑量180 ?g，每周1次，皮下注射。若患者出現(xiàn)中度和重度不良反應(yīng)，劑量可減至135 μg。用藥療程為1年。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患者接受治療24周后的各項(xiàng)檢查指標(biāo)來(lái)綜合判定療效，分為應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答。應(yīng)答包括完全應(yīng)答和部分應(yīng)答。完全應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出（PCR法）且可見(jiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰而乙肝e抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)）;HBeAg陰性患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出。部分應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA<2×104 IU/mL但未見(jiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。無(wú)應(yīng)答：未達(dá)到上述應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)[14]。

1.5 ANN模型輸入變量篩選方法

將所有患者按療效分為應(yīng)答組（73例）和無(wú)應(yīng)答組（19例），以療效為輸出變量（無(wú)應(yīng)答=0，應(yīng)答=1），以應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組比較結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（治療前）為輸入變量，采用多因素Logistic回歸分析以Mini- tab 18.0統(tǒng)計(jì)軟件篩選PegIFNα-2a注射液治療效果（即應(yīng)答）的影響因素并作為ANN的輸入變量。

1.6 ANN模型建立及驗(yàn)證方法

采用Neurosolutions 5.0軟件隨機(jī)抽取約30%的CHB患者（27例）作為測(cè)試組，其余患者（65例）作為訓(xùn)練組（試驗(yàn)組抽取比例根據(jù)軟件建議及前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定）。以訓(xùn)練組療效為輸出變量（應(yīng)答=1，無(wú)應(yīng)答=0），以“1.5”項(xiàng)下篩選出的干擾素應(yīng)答影響因素為輸入變量，采用反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模。采用Neurosolutions 5.0軟件，利用遺傳算法配合動(dòng)量法對(duì)上述ANN模型進(jìn)行訓(xùn)練。網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練終止條件為軟件默認(rèn)值：網(wǎng)絡(luò)平均平方誤差（MSE）小于給定值0.01，或交叉驗(yàn)證數(shù)據(jù)MSE開(kāi)始增加，或達(dá)到預(yù)定的進(jìn)化代數(shù)100;網(wǎng)絡(luò)最大訓(xùn)練次數(shù)為1 000次，其他參數(shù)為默認(rèn)值，得到應(yīng)答影響因素與應(yīng)答之間的非線性映射模型。

以篩選出的測(cè)試組患者的干擾素療效考察該組實(shí)際應(yīng)答與預(yù)測(cè)結(jié)果的差異，計(jì)算預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率、敏感性、特異性：準(zhǔn)確率=測(cè)試組預(yù)測(cè)療效與實(shí)際應(yīng)答相符的例數(shù)/測(cè)試組例數(shù)×100%，敏感性=干擾素應(yīng)答患者預(yù)測(cè)療效與實(shí)際應(yīng)答相符的例數(shù)/干擾素應(yīng)答患者例數(shù)×100%，特異性=干擾素?zé)o應(yīng)答患者預(yù)測(cè)療效與實(shí)際應(yīng)答相符的例數(shù)/干擾素?zé)o應(yīng)答患者例數(shù)×100%[7-9，11]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ 2檢驗(yàn)以Minitab 18.0統(tǒng)計(jì)軟件比較ANN模型與Logistic回歸模型在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率、敏感性、特異性等方面的差異;采用Medcalc 19.0軟件繪制測(cè)試組患者ANN模型工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUROC）。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ 2檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，采用單因素方差分析;非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練組和測(cè)試組基本資料比較

兩組患者年齡、性別等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，可進(jìn)行ANN模型建立，詳見(jiàn)表1。

2.2 ANN模型輸入變量的篩選結(jié)果

經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療前患者平均血小板體積、血小板分布寬度、直接膽紅素、HBeAg水平、乙肝病毒DNA大于4×107 IU/mL等5個(gè)因素對(duì)干擾素應(yīng)答有顯著影響，詳見(jiàn)表2。

2.3 ANN建模及模型驗(yàn)證

共建立3層結(jié)構(gòu)的ANN，分別為網(wǎng)絡(luò)輸入層（即輸入變量）、隱含層和輸出層，其對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)數(shù)分別為 6、5、2，隱含層及輸出層采用正切S型激活函數(shù)。輸入變量為平均血小板體積、血小板分布寬度、直接膽紅素、HBeAg水平、HBV DNA大于4×107 IU/mL，輸出變量為干擾素應(yīng)答情況。

ANN測(cè)試組療效的預(yù)測(cè)特異性、準(zhǔn)確率、AUROC均顯著高于Logistic回歸（P<0.05），詳見(jiàn)表3。ROC曲線位于對(duì)角線左側(cè)，表示AUROC大于0.5，所建模型可用于預(yù)測(cè)療效，詳見(jiàn)圖1。

3 討論

干擾素具有良好的免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，可以特異性增強(qiáng)患者T淋巴細(xì)胞的功能[4-5]。相較于核苷（酸）類似物，干擾素具有療程短、應(yīng)答持久、無(wú)病毒變異和耐藥等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。但干擾素單用的療效不理想，僅部分患者有效，總體有效率較低，且具有明顯的個(gè)體差異[5]。一般來(lái)說(shuō)，HBeAg 陽(yáng)性患者的應(yīng)答率約為30%，HBeAg 陰性患者的應(yīng)答率約為40%[15-16]。除療效不佳外，干擾素引起的不良反應(yīng)相對(duì)較多、耐受性相對(duì)較差、給藥方式不便等問(wèn)題也不易被患者接受[12]。有研究認(rèn)為，干擾素治療6個(gè)月后無(wú)應(yīng)答者，可改用核苷（酸）類似物或采用聯(lián)合治療方案[2，17]。因此，在規(guī)范的抗病毒治療過(guò)程中根據(jù)患者具體情況實(shí)施個(gè)體化治療對(duì)于提高治療應(yīng)答率至關(guān)重要?；诖耍狙芯坎捎肁NN建立預(yù)測(cè)模型，對(duì)CHB患者應(yīng)用干擾素治療24周后的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，以便臨床及時(shí)調(diào)整治療方案，實(shí)現(xiàn)干擾素的個(gè)體化治療。

長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)及實(shí)踐均證實(shí)，CHB 患者抗病毒治療的療效受其年齡、HBV DNA 載量、HBeAg 水平、肝功能、免疫狀態(tài)、肝臟炎癥及纖維化程度等多種因素的影響，治療前ALT水平較高、HBV DNA<4×107 IU/mL、HBV基因A型、肝組織炎性壞死較重、纖維化程度輕者?？色@得較好療效[2]。基線HBeAg水平對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[18]。本研究結(jié)果也顯示，治療前HBV DNA>4×107 IU/mL、HBeAg水平對(duì)干擾素治療24周后的患者應(yīng)答有顯著影響。

CHB患者因肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞、膽紅素代謝異常和溶血等，可發(fā)生膽紅素升高[2，13]。本研究中，直接膽紅素對(duì)干擾素治療24周后的患者應(yīng)答有顯著影響，可能與膽紅素是一種內(nèi)源性的強(qiáng)抗氧化劑，可保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，以及具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用有關(guān)[19]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，血清膽紅素水平升高的CHB患兒免疫功能可能被強(qiáng)化，在抑制HBV復(fù)制方面的作用更明顯，因此干擾素的療效較好[20]。對(duì)于接受干擾素治療的患者，基線ALT≥5倍正常值上限（ULN）的患者可能會(huì)獲得更好的療效[16，21]。而本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者治療前ALT對(duì)干擾素應(yīng)答有顯著影響，故未將其納入為ANN輸入變量，這可能與患者例數(shù)較少且絕大多數(shù)患者ALT<5倍ULN有關(guān)。

肝臟纖維化程度輕的CHB患者，干擾素抗病毒療效較好[2]。研究表明，肝病尤其是肝纖維化可引起患者血小板數(shù)量下降，且外周血中血小板數(shù)量與其病變的程度相關(guān)[22]。血小板減少與血小板消耗、破壞增加或分布異常有關(guān)[22]。在肝纖維化患者體內(nèi)，約50%～90%的血小板滯留在脾臟，這可導(dǎo)致外周血中血小板水平降低[23]。血小板與肝纖維化呈負(fù)相關(guān)，血小板是肝纖維化的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素[24]。目前，臨床也采用血清學(xué)指標(biāo)如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比率作為診斷CHB患者肝纖維化的指標(biāo)[25-28]。為適應(yīng)血小板減少時(shí)機(jī)體的需要，肝纖維化患者體內(nèi)出現(xiàn)大體積血小板，體積大小差異縮小，表現(xiàn)為平均血小板體積增大、血小板分布寬度降低，因此平均血小板體積、血小板分布寬度可以作為肝纖維化的診斷指標(biāo)[29]。有研究表明，平均血小板體積是自身免疫性肝炎進(jìn)展為肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為監(jiān)測(cè)自身免疫性肝炎患者病程進(jìn)展的參考指標(biāo)[30]。平均血小板體積也是影響HBV相關(guān)慢性、急性肝衰竭預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[31]。本研究結(jié)果顯示，平均血小板體積、血小板分布寬度可顯著影響CHB患者對(duì)干擾素的應(yīng)答，這可能與血小板是肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有關(guān)[24]。

ANN通過(guò)對(duì)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行“學(xué)習(xí)”來(lái)積累“經(jīng)驗(yàn)”，有效接近樣本蘊(yùn)含的內(nèi)在規(guī)律，從而對(duì)新的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)[6]。本研究結(jié)果顯示，ANN預(yù)測(cè)干擾素治療24周后患者應(yīng)答的準(zhǔn)確率顯著優(yōu)于Logistic回歸（85.18%vs. 74.07%，P<0.05）。ROC曲線是目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)的判斷診斷價(jià)值的最佳方法，其將敏感性與特異性以圖示的形式結(jié)合在一起，用于綜合評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)效率，效果優(yōu)于敏感性、特異性等單一指標(biāo)，其中AUROC值越大，ROC曲線越接近左上角，則模型預(yù)測(cè)效果越好、診斷價(jià)值越高[7-9，11]。本研究中，ANN預(yù)測(cè)模型的AUROC為0.807，顯著高于Logistic回歸預(yù)測(cè)結(jié)果的AUROC（0.593，P<0.05），該ANN模型的敏感性為90.00%，特異性為71.43%，表明ANN模型具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，ANN模型預(yù)測(cè)干擾素治療CHB療效的準(zhǔn)確性較好。由于本研究納入的樣本量較小，故此結(jié)論尚續(xù)需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-12-16 修回日期：2021-04-05）

（編輯：陳 宏）