黃體酮在婦科腫瘤中的作用機制研究進展

伊帕爾古麗·阿皮孜 李喆喆 劉詩慧 王梅

中圖分類號 R965;R73 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1277-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.20

摘 要 目的：了解黃體酮對常見婦科腫瘤的作用機制，為促進其進一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。方法：查閱相關(guān)文獻，就黃體酮在婦科腫瘤的啟動、發(fā)展與治療等方面的作用機制進行綜述。結(jié)果與結(jié)論：黃體酮對子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和子宮肌瘤等婦科腫瘤具有不同的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮可以通過多個基因、多條信號通路和多個分子靶點，如CACN2D3基因、Wnt/β-聯(lián)蛋白、長鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄體1/微RNA-146b-5p、轉(zhuǎn)化生長因子β/Smads、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等影響子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和子宮肌瘤等婦科腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用。然而，黃體酮的不良反應(yīng)和低溶解度限制了其臨床應(yīng)用。可通過作用機制研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細胞特有的靶標分子，并通過黃體酮結(jié)構(gòu)修飾或者探索更多的遞送藥物系統(tǒng)，以達到增效減毒的目的。

關(guān)鍵詞 黃體酮;子宮內(nèi)膜癌;乳腺癌;子宮肌瘤;作用機制

黃體酮（Progesterone）又稱助孕素、保孕素、孕酮或黃體素，化學名為孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬內(nèi)源性激素類藥物。內(nèi)源性黃體酮在妊娠期由胎盤合成和分泌，在非妊娠期由卵巢產(chǎn)生。黃體酮的分泌能促使子宮內(nèi)膜由增殖期改為分泌期，為孕卵著床提供有利條件;在受精卵著床、胎盤形成后，其可通過抑制子宮肌層收縮來維持妊娠狀態(tài);此外，其還可促進女性乳房發(fā)育，為哺乳做準備[1-2]?？梢?，黃體酮在胚胎植入、妊娠維持和乳腺組織發(fā)育中均有著非常重要的作用。在臨床上，黃體酮藥物有著廣泛的應(yīng)用，除主要用于治療先兆流產(chǎn)、習慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期緊張綜合征、無排卵型功血和無排卵型閉經(jīng)等癥，還可以與雌激素聯(lián)合使用以治療更年期綜合征[3-7];此外，其在骨科疾病、腦損傷、性激素依賴性婦科腫瘤以及心血管疾病等相關(guān)領(lǐng)域也具有潛在價值[8-11]。

黃體酮作為主要的孕激素，與雌激素具有協(xié)同作用。子宮和乳腺的正常發(fā)育及病變過程均與這兩種激素高度相關(guān)，而孕激素與雌激素分泌失調(diào)可能導致子宮肌瘤（LM）、子宮內(nèi)膜癌（EC）和乳腺癌的發(fā)生[12-13]。近期發(fā)表的研究結(jié)果表明，黃體酮具有對抗雌激素致子宮內(nèi)膜生長的作用，女性體內(nèi)缺乏黃體酮或者黃體酮作用不足都會顯著增加其罹患EC的風險;另一方面，黃體酮可以通過促進細胞增殖和細胞外基質(zhì)沉積等作用而促進LM的生長，還對乳腺腫瘤細胞具有促增殖的作用[14]。鑒于此，筆者查閱了2000年10月-2020年11月發(fā)表的相關(guān)文獻，就黃體酮這一臨床常用藥物在婦科腫瘤的啟動、發(fā)展與治療等方面的作用機制進行綜述，為促進黃體酮在這些婦科腫瘤中的進一步研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 黃體酮對EC的作用

EC是女性常見的惡性腫瘤之一，原發(fā)于子宮內(nèi)膜，又稱子宮內(nèi)膜腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌或子宮體癌，50～60歲的女性患病率高，且每年全球有約7萬多名婦女因該病死亡[15] 。EC按照發(fā)生過程是否依賴雌激素可以分為雌激素依賴型（Ⅰ型）和非雌激素依賴型（Ⅱ型）。在Ⅰ型EC患者中，常表現(xiàn)為雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性[16]。目前，臨床常用于治療Ⅰ型EC的藥物主要為激素類藥物，其通過選擇性結(jié)合ER和/或PR來發(fā)揮抗雌激素或選擇性降解ER的作用。其中，研究最為深入的類固醇激素為黃體酮，其常用于需要保留生育能力且處于早期或分化良好的復(fù)發(fā)或晚期EC患者的保守治療[17]。黃體酮抗EC的具體作用機制包括誘導腫瘤細胞的凋亡、抑制腫瘤細胞的增殖以及抑制腫瘤細胞的生長等。

1.1 CACNA2D3基因

相關(guān)研究表明，鈣通道調(diào)節(jié)家族成員電壓依賴型鈣離子通道蛋白編碼基因CACNA2D3對鼻咽癌、食管鱗癌和膠質(zhì)瘤等多種腫瘤細胞具有抑制作用[18-19]。然而，CACNA2D3基因在 EC 組織和細胞中呈現(xiàn)出低表達，Kong等[20]采用LV-CACNA2D3-GFP慢病毒顆粒感染人EC Ishikawa細胞建立CACNA2D3基因過表達裸鼠腫瘤模型，每7天測量1次腫瘤體積，并于30天后取腫瘤組織進行相關(guān)指標檢測。結(jié)果顯示，模型組裸鼠腫瘤組織顯著小于空白對照組（P<0.01）;經(jīng)黃體酮處理的移植瘤裸鼠體內(nèi)的電壓依賴型鈣離子通道亞基α2δ（CACNA2D3）蛋白表達水平顯著高于未經(jīng)黃體酮處理的空白對照組（P<0.01），且黃體酮組的Ishikawa細胞凋亡率顯著高于對照組（P<0.01）。

1.2 Wnt/β-聯(lián)蛋白信號通路

Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路具有調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移分化等多種功能，阻滯Wnt/β-catenin信號通路可以作為腫瘤治療的潛在靶點[21]。有研究表明，β-catenin表達明顯上調(diào)能夠反映腫瘤細胞的生物學行為和臨床特征，可作為EC患者預(yù)后評價的輔助指標[22]。Huang等[23]的研究結(jié)果表明，與人正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞hESC相比，人EC Ishikawa細胞系Wnt/β-catenin通路中的LncRNA NEAT1、LEF1、c-Myc、MMP9等一些與其相關(guān)的關(guān)鍵基因的表達水平均顯著上調(diào)（P<0.01），而微RNA-146b-5p（miRNA-146b-5p）的表達水平顯著下調(diào)（P<0.01）;用20 μmol/L黃體酮處理并培養(yǎng)Ishikawa細胞72 h后，細胞中LncRNA NEAT1、LEF1、c-Myc、MMP9基因的表達均顯著降低（P<0.05），而miRNA-146b-5p的表達則顯著增強（P<0.05）。通過細胞集落形成實驗進一步驗證，黃體酮可明顯抑制Ishikawa細胞的增殖。流式細胞術(shù)分析Ishikawa細胞的增殖周期，結(jié)果表明，加入黃體酮后，被阻滯在G0/G1期的細胞百分比顯著高于空白對照組（P<0.01）;同樣地，長鏈非編碼RNA核富集轉(zhuǎn)錄體1（LncRNA）NEAT1低表達或miRNA-146b-5p高表達均會使G0/G1期的Ishikawa細胞百分比高于空白對照組（P<0.01）。這表明，黃體酮可能通過調(diào)控LncRNA NEAT1/miRNA-146b-5p介導的Wnt/β-catenin信號通路來抑制EC的進一步惡化。

1.3 轉(zhuǎn)化生長因子β/Smads通路

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一種多功能的細胞因子，能夠調(diào)控腫瘤細胞的增殖與遷移[24]。TGF-β在癌變的早期階段具有抑制腫瘤細胞活力的作用;而在癌變的后期階段，其起著腫瘤啟動子的作用[25]。為了確定黃體酮是否能調(diào)節(jié)EC細胞系TGF-β及其受體的表達，有學者將HEC-1B、Ishikawa和RL-95等EC細胞系用黃體酮處理24、72、120 h后發(fā)現(xiàn)，作用72 h后，除HEC-1B細胞中的TGF-β2和Ishikawa細胞中的TGF-β3外，其他TGF-β亞型的表達均顯著降低（P<0.05）;在RL-95細胞中，3種TGF-β亞型的表達均顯著降低（P<0.05）。此外，黃體酮還可通過抑制TGF-β/Smads信號通路抑制TGF-β下游信號傳導，抑制EC的發(fā)展[26]。

1.4 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路

程序性細胞死亡因子4（PDCD4）已被確定為一種腫瘤抑制因子，其可抑制腫瘤轉(zhuǎn)化、腫瘤進展和相關(guān)蛋白質(zhì)的翻譯[27]。Wang等[28]在探討雌激素和黃體酮對Ishikawa和HEC-1-A這兩種EC細胞系中PDCD4蛋白表達的影響時發(fā)現(xiàn)，用10 ?mol/L黃體酮處理6 h后，Ishikawa細胞的PDCD4蛋白表達水平顯著低于處理前（P<0.01），HEC-1-A細胞則是在作用12 h后出現(xiàn)顯著下調(diào)（P<0.05）;進一步用磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）抑制劑和蛋白激酶 B（Akt）抑制劑預(yù)處理這兩種細胞2 h，再用黃體酮處理4 h后，兩種細胞系中的PDCD4蛋白表達均較未經(jīng)預(yù)處理的黃體酮對照組顯著上調(diào)（P<0.05或P<0.01）。這表明，黃體酮可能通過PI3K/Akt通路下調(diào)PDCD4蛋白表達，這可能是黃體酮治療EC療效受限的原因之一。

2 黃體酮對乳腺癌的作用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌的發(fā)病率在世界大部分地區(qū)呈逐年上升的趨勢[29]。激素治療是乳腺癌一線治療的重要組成部分，乳腺癌患者對激素治療的反應(yīng)主要受PR狀態(tài)的影響[30]。有研究表明，對于乳腺癌早期患者，黃體酮雖然能使腫瘤體積縮小，但持續(xù)給予黃體酮，則可能會促進乳腺腫瘤的異質(zhì)性，從而導致乳腺癌細胞遷移能力增強[31]。

乳腺干細胞（MASCs）是一種在乳腺內(nèi)處于靜止狀態(tài)且具有自我更新能力的細胞群，其位于乳腺組織基底上皮細胞的特殊位置上，可在青春期和妊娠期時被激活。有研究指出，乳腺癌的預(yù)防一部分是通過抑制MASCs的功能來實現(xiàn)的，揭示了MASCs可能是導致乳腺細胞癌變的靶點[32-33]。有學者分別采用0.1%乙醇（對照組）和100 μmol/mL黃體酮（實驗組）處理PR陽性乳腺癌細胞株MCF-7和T-47D發(fā)現(xiàn)，作用48 h后，實驗組細胞的增殖率均顯著高于對照組（P<0.05）;通過劃痕愈合實驗觀察到，MCF-7和T-47D細胞實驗組的細胞遷移率分別為（65.8±1.2）%和（31.0±0.7）%，均顯著高于對照組的（24.6±1.7）%和（14.9±1.1）%（P<0.05）[34]?？梢姡S體酮能夠促進乳腺癌細胞的增殖和遷移。

3 黃體酮對LM的作用

LM是起源于子宮肌層的良性平滑肌腫瘤，在育齡期婦女中最常見，也稱為平滑肌瘤或肌瘤[35]。LM常與女性經(jīng)期大出血、腹部不適、可育性與生活質(zhì)量的降低有關(guān)。在肌瘤組織內(nèi)PR和ER的表達量均比周圍正常肌組織高[36]。黃體酮一般被認為是LM生長的主要促進劑，可通過與受體結(jié)合來誘導PR的表達，進而發(fā)揮促進LM生長的作用[37-39]。此外，其還可以誘導PR上調(diào)凋亡蛋白胱天蛋白酶3（Caspase-3）、下調(diào)Bcl-2基因的表達，從而抑制原代培養(yǎng)的LM細胞凋亡，促進LM細胞增殖[40]。

在LM組織中，分泌型卷曲蛋白4（SFRP4）呈現(xiàn)出過表達的特征，SFRP4可以促進子宮平滑肌細胞的增殖，SFRP4基因敲除可抑制原代培養(yǎng)的子宮肌層和平滑肌瘤細胞的增殖和凋亡[41]。另外，Ishikawa等[42]手術(shù)切除同一患者的LM組織和正常子宮肌層組織，移植到成年雌性非肥胖糖尿病模型小鼠的對側(cè)腎臟上，建立LM異種移植模型，按照無激素（對照組）、雌二醇（E，治療組）、黃體酮（P，治療組）、E+P（治療組）處理8周后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E+P組異種平滑肌移植瘤體積較E+P組與對照組顯著增大（P<0.05）;各藥物組處理2周后停用黃體酮或者雌二醇，子宮肌瘤異種移植瘤的體積較對照組和E+P治療組顯著減小（P<0.05）。但是，單獨使用雌二醇或者黃體酮對LM細胞的生長沒有明顯影響（P>0.05）。其可能原因是，雌二醇雖然本身不能促進細胞有絲分裂，但其可以促進黃體酮的表達并增強黃體酮對異種肌瘤移植瘤的促進作用。

4 結(jié)語

通過總結(jié)若干國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，黃體酮可以通過多條信號通路和多個分子靶點，如CACNA2D3基因、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、LncRNA NEAT1/miR-146b-5p、PDCD4、TGF-β/Smads等，影響EC、乳腺癌和LM等婦科腫瘤的細胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用。

對于EC而言，正常子宮內(nèi)膜是一種富含不同間質(zhì)細胞和孕激素受體的黏膜，黃體酮可通過影響上皮細胞的增殖和分化來拮抗雌激素驅(qū)動的子宮內(nèi)膜生長，從而對子宮內(nèi)膜起保護作用，如果黃體酮分泌不足則會顯著增加EC的發(fā)生風險。而在乳腺癌和LM中，黃體酮的主要靶細胞是乳腺上皮細胞和平滑肌瘤細胞，這些細胞缺乏高表達孕激素受體的間質(zhì)成分，因此在乳腺癌和子宮肌瘤中，黃體酮是促增殖和致癌的。

黃體酮作為天然孕激素，PR活性以及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)是其發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素。目前，對黃體酮的研究從分子水平發(fā)展到基因水平，讓臨床對黃體酮/PR與腫瘤相關(guān)的分子靶點和信號途徑有了越來越準確的認識。另外，根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)，黃體酮屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)Ⅱ類藥物，溶解度低、滲透性高，溶出程度是其生物利用度高低的關(guān)鍵[43]。而且，黃體酮口服制劑不良反應(yīng)涉及全身多個系統(tǒng)，長期應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少、肝功能異常，長期陰道給藥易誘發(fā)陰道真菌感染，注射給藥則易引起給藥部位疼痛、硬結(jié)、皮下脂肪壞死等不良反應(yīng)，且對生殖系統(tǒng)也有一定的不良影響[44]。因此，通過研究黃體酮應(yīng)用于各種腫瘤細胞的分子生物學特征，可助于發(fā)現(xiàn)更多疾病特有的靶標分子，還可利用這些靶點通過黃體酮結(jié)構(gòu)修飾或者設(shè)計更多的藥物遞送系統(tǒng)，以達到增效減毒的目的，進而為開發(fā)更安全有效的治療方法和新劑型提供重要的研究方向。

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（收稿日期：2020-12-05 修回日期：2021-05-11）

（編輯：孫 冰）