葡萄糖酸鈣注射液與不同溶媒配伍的穩(wěn)定性考察

張文佳 孫德清

中圖分類號 R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）10-1230-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.10.12

摘 要 目的：考察葡萄糖酸鈣注射液與不同溶媒配伍24 h內(nèi)的穩(wěn)定性，為臨床用藥提供參考。方法：將10%葡萄糖酸鈣注射液分別均按體積比10 ∶ 100、30 ∶ 100、50 ∶ 100與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液混合，作為試驗(yàn)組輸液;將其與10%葡萄糖注射液同比例混合，作為對照組輸液;將水分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液同比例混合，作為空白對照組輸液;于配制后24 h內(nèi)觀察試驗(yàn)組輸液和對照組輸液的外觀，檢測兩者pH值、不溶性微粒數(shù)量并與空白對照組進(jìn)行比較。采用紫外分光光度法測定5-羥甲基糠醛含量及紫外吸收光譜的變化情況。結(jié)果：與同一時間的空白對照組輸液比較，試驗(yàn)組輸液和對照組輸液在24 h內(nèi)均為無色、澄清溶液，無可見異物，且試驗(yàn)組輸液與對照組輸液的pH值無明顯變化。在配制后的24 h內(nèi)，3組輸液中≥10、≥25 μm的不溶性微粒數(shù)雖有波動，但符合藥典標(biāo)準(zhǔn);小粒徑（5～10 μm）不溶性微粒數(shù)量有隨時間的延長略呈上升趨勢，但試驗(yàn)組輸液、對照組輸液和空白對照組輸液無明顯差異。5-羥甲基糠醛檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.149～4.751 ?g/mL（R 2=0.999 9）;定量限為0.013 ?g/mL;精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性（24 h）試驗(yàn)的RSD均小于2%;平均回收率為105.23%（RSD=1.08%，n=9）。試驗(yàn)組輸液與對照組輸液中5-羥甲基糠醛的含量以及其紫外吸收圖譜在24 h內(nèi)均無明顯變化;于284 nm波長處測定的吸光度符合藥典規(guī)定。結(jié)論：葡萄糖酸鈣注射液與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液配伍后所得輸液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，可根據(jù)臨床需要配伍使用。

關(guān)鍵詞 葡萄糖酸鈣注射液;溶媒;穩(wěn)定性;配伍

Investigation on Compatibility Stability of Calcium Gluconate Injection with Different Solvents

ZHANG Wenjia，SUN Deqing（Dept. of Drug Supply， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the compatibility stability of Calcium gluconate injection with different solvents within 24 h， and to provide reference for clinical drug use. METHODS： 10% Calcium gluconate injection was mixed with 0.9% Sodium chloride injection and 5% Glucose injection in the proportion of 10 ∶ 100， 30 ∶ 100 and 50 ∶ 100（v/v）as trial group， and mixed with 10% Glucose injection in the same proportion as control group. The water was mixed with 0.9% Sodium chloride injection， 5% Glucose injection and 10% Glucose injection in the same proportion as the blank control group. The appearance of the infusion in the trial group and the control group was observed within 24 h after preparation. pH value and the number of insoluble particles were detected and compared with the blank control group. The content of 5-hydroxymethylfurfural and the change of UV absorption spectrum were determined by UV spectrophotometry. RESULTS： Compared with the blank control group infusion at the same time， the infusion of trial group and the control group were colorless， clear solution， no visible foreign body， and the pH value of the infusion of trial group and the control group had no significant change within 24 h. Within 24 h after preparation， the number of insoluble particles≥10 and ≥25 μm in 3 groups fluctuated but met the pharmacopoeia standard; the number of insoluble particles with small particle size （5-10 μm） increased slightly with time， but there was no significant difference between trial group， control group and blank control group. The linear range of 5-HMF was 0.149-4.751 μg/mL （R 2=0.999 9）; the limit of quantitation was 0.013 μg/mL; RSDs of precision， repeatability and stability tests （24 h） were less than 2%; average recovery was 105.23% （RSD=1.08%， n=9）. The content of 5-HMF and the UV absorption spectrum had no significant change in 2 groups within 24 h. The absorbance of UV measured at 284 nm was in line with the pharmacopeia. CONCLUSIONS： Calcium gluconate injection， 0.9% Sodium chloride injection and 5% Glucose injection have good stability within 24 h， and can be used according to clinical needs.

KEYWORDS? ?Calcium gluconate injection; Solvent; Stability; Compatibility

葡萄糖酸鈣注射液為鈣補(bǔ)充劑，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于鈣缺乏、手足搐搦癥、過敏性疾病的臨床治療，以及鎂、氟中毒，高血鉀、低血鈣、鈣通道阻滯致心功能異常的解救等[1]。目前，國內(nèi)10%葡萄糖酸鈣注射液藥品說明書規(guī)定其用法為將其稀釋于10%葡萄糖注射液中并緩慢靜脈注射。但在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，因10%葡萄糖注射液與10%葡萄糖酸鈣注射液均為高滲溶液，配伍應(yīng)用易對局部血管造成損傷，引起紅腫、疼痛等不適，部分患者無法耐受[2];且對于低氯性代謝性堿中毒的患者，因其體內(nèi)血清蛋白結(jié)合鈣離子（Ca2+）濃度增加，使游離Ca2+濃度降低，同時伴有肌肉抽動、手足搐搦等癥狀，故需靜脈補(bǔ)充鈣劑，而此時0.9%氯化鈉注射液可能是更好的溶媒選擇[3]?！都毙匀毖阅X卒中急診急救中國專家共識（2018版）》建議，無低血糖的急性腦卒中患者應(yīng)選擇無糖的等滲溶液[4]，因此對該類患者以及血糖過高或有其他病情需要的患者，如需應(yīng)用鈣劑，則不宜選擇10%葡萄糖注射液作為溶媒。鑒于在臨床應(yīng)用中有使用0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液（等滲）配伍的需求，而10%葡萄糖酸鈣注射液藥品說明書中均未提及其可與這兩種溶媒配伍，因此需要對葡萄糖酸鈣注射液與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，以避免因藥物配伍不當(dāng)而造成的藥品外觀及pH值變化、不溶性微?；螂s質(zhì)含量增加等情況，從而影響臨床用藥的安全性。

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖注射液生產(chǎn)和放置過程中由葡萄糖脫水生成的一種醛類小分子，具有抗氧化、抗心肌缺血等藥理作用和致橫紋肌損害、致敏性、腎毒性及潛在的致癌、遺傳毒性和致突變性等毒理作用[5-6]。5-HMF的化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，可進(jìn)一步分解為乙酰丙酸和甲酸，或生成有色的聚合物，而導(dǎo)致葡萄糖注射液變色，從而影響輸液質(zhì)量和使用安全[7]。因此，5-HMF是葡萄糖注射液主要的雜質(zhì)控制指標(biāo)。本研究前期預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10%葡萄糖酸鈣注射液與5%、10%葡萄糖注射液混合后，所得輸液的pH值均有所升高，推測此類配伍可能會影響輸液中5-HMF的含量，故本研究以5-HMF為檢測指標(biāo)考察配伍過程中的穩(wěn)定性。此外，除明確說明需現(xiàn)配現(xiàn)用和未提及配制成品穩(wěn)定時間的藥物外，一般藥品說明書均要求調(diào)配后的輸液需在2～24 h內(nèi)完成滴注[8]?；诖耍狙芯繌呐湮楹筝斠旱耐庥^、pH值、不溶性微粒數(shù)量、紫外吸收光譜變化情況以及5-HMF含量等方面，考察了葡萄糖酸鈣注射液與不同溶媒配伍24 h內(nèi)的穩(wěn)定性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本試驗(yàn)所用主要儀器有8453型紫外分光光度計[安捷倫科技（上海）有限公司]、GWJ-5型微粒檢測儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）、SW-CJ-2FD型潔凈工作臺（蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司）、YB-Ⅱ型澄明度檢測儀（天津市光學(xué)儀器廠）、SevenMulti型pH/電導(dǎo)率/離子綜合測試儀和XPR10型百萬分之一天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司]等。

1.2 主要藥品與試劑

10%葡萄糖酸鈣注射液（國藥準(zhǔn)字H37021227，規(guī)格10 mL ∶ 1 g）購自華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南）有限公司;0.9%氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H37020765，規(guī)格100 mL ∶ 0.9 g）、5%葡萄糖注射液（國藥準(zhǔn)字H37020776，規(guī)格100 mL ∶ 5 g）、滅菌注射用水（國藥準(zhǔn)字H20043016，規(guī)格500 mL）均購自山東齊都藥業(yè)有限公司;10%葡萄糖注射液（國藥準(zhǔn)字H20023754，規(guī)格100 mL ∶ 10 g）購自華仁藥業(yè)股份有限公司;5-HMF對照品（批號111626-202013，純度99.5%）由中國食品藥品檢定研究院提供;試驗(yàn)用水均為滅菌注射用水。

2 方法與結(jié)果

2.1 輸液配制

所有輸液的配制均在潔凈工作臺內(nèi)進(jìn)行，并于室溫條件下貯藏。

2.1.1 試驗(yàn)組輸液 取10%葡萄糖酸鈣注射液，分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液按體積比10 ∶ 100、30 ∶ 100、50 ∶ 100的比例混合，即得。

2.1.2 對照組輸液 取10%葡萄糖酸鈣注射液，分別與10%葡萄糖注射液按體積比10 ∶ 100、30 ∶ 100、50 ∶ 100的比例混合，即得。

2.1.3 空白對照組輸液 取滅菌注射用水，分別與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液按體積比10 ∶ 100、30 ∶ 100、50 ∶ 100的比例混合，即得。

2.2 外觀考察

參照2020年版《中國藥典》（四部）的“溶液顏色檢查法（第一法）”“澄清度檢查法（目視法）”“可見異物檢查法（燈檢法）”，分別于配制后0、1、2、4、6、12、24 h時考察試驗(yàn)組輸液和對照組輸液的顏色、澄清度和可見異物（光照度2 000 lx）[9]，并于同一時間與空白對照組輸液進(jìn)行比較。結(jié)果，在配制后的24 h內(nèi)，試驗(yàn)組輸液和對照組輸液均為無色、澄清溶液，無可見異物，外觀性狀與空白對照組一致，未有明顯變化。

2.3 pH值測定

參照2020年版《中國藥典》（四部）的“pH值測定法”，分別于配制后0、1、2、4、6、12、24 h時測定試驗(yàn)組輸液和對照組輸液的pH值[9]。結(jié)果，在配制后的24 h內(nèi)，試驗(yàn)組輸液、對照組輸液的pH值均無明顯變化，詳見表1（注：市售10%葡萄糖酸鈣注射液、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液的初始pH值分別為4.493、5.936、4.648、4.247）。

2.4 不溶性微粒測定

參照2020年版《中國藥典》（四部）的“不溶性微粒檢查法（光阻法）”，分別于配制后0、2、6、12、24 h時測定試驗(yàn)組輸液、對照組輸液、空白對照組輸液的不溶性微粒數(shù)量[9]，數(shù)據(jù)以Excel 2017軟件處理。結(jié)果，在配制后的24 h內(nèi)，3組輸液中≥10、≥25 μm的不溶性微粒數(shù)量雖有波動，但均低于2020年版《中國藥典》（四部）規(guī)定（每1 mL含≥10 μm不溶性微粒不超過25粒，含≥25 μm不溶性微粒不超過3粒[9]）;3組輸液中的小粒徑（5～10 μm）不溶性微粒數(shù)量略有隨時間延長而增加的趨勢，但組間無明顯差異，詳見圖1～圖3（圖1中，因10%葡萄糖注射液是藥品說明書中規(guī)定的溶媒，故空白以10%葡萄糖與水配伍為例;圖2中，均以10%葡萄糖酸鈣注射液與溶媒體積比30 ∶ 100為例）。

2.5 5-HMF的含量測定

2.5.1 對照品溶液的制備 精密稱取5-HMF對照品適量，加水溶解，制成5-HMF質(zhì)量濃度約為40 ?g/mL的對照品貯備液。精密量取上述對照品貯備液適量，加水稀釋，制成5-HMF質(zhì)量濃度約為2.5 ?g/mL的對照品溶液。

2.5.2 葡萄糖酸鈣水溶液制備 取10%葡萄糖酸鈣注射液適量，分別與水按體積比10 ∶ 100、30 ∶ 100、50 ∶ 100混合，制成質(zhì)量濃度分別約為9、23、33 mg/mL的葡萄糖酸鈣水溶液。

2.5.3 檢測波長的確定 取“2.5.1”項(xiàng)下對照品溶液，于220～400 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果，5-HMF的最大吸收波長為284 nm，故將檢測波長確定為284 nm。

2.5.4 專屬性考察 取上述對照品溶液、葡萄糖酸鈣水溶液（23 mg/mL）和混合溶液（分別精密量取“2.5.1”項(xiàng)下對照品貯備液、10%葡萄糖酸鈣注射液適量，加水稀釋，制成5-HMF、葡萄糖酸鈣質(zhì)量濃度分別約為2.5 ?g/mL、23 mg/mL的混合溶液），于220～400 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果，5-HMF在284 nm波長處有最大吸收，葡萄糖酸鈣水溶液僅有微弱吸收;混合溶液中，5-HMF的加入量為2.376 ?g/mL，測得量為2.428 ?g/mL，加入量與測得量基本一致，表明在2.5 ?g/mL濃度下，葡萄糖酸鈣注射液對5-HMF測定無影響，詳見圖4。

2.5.5 線性關(guān)系考察 精密量取“2.5.1”項(xiàng)下對照品貯備液適量，加水稀釋，制成質(zhì)量濃度為0.149、0.297、0.594、1.188、2.376、4.751 ?g/mL的系列溶液，于284 nm波長處測定吸光度。以5-HMF質(zhì)量濃度（C，?g/mL）為橫坐標(biāo)、吸光度（A）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。結(jié)果，得回歸方程為A=0.132 3C-0.002 2（R 2=0.999 9），表明5-HMF檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為0.149～4.751 ?g/mL。

2.5.6 定量限考察 以水為空白，于284 nm波長處連續(xù)測定6次水的吸光度，以測定最大吸光度的絕對值為儀器噪聲，按信噪比10 ∶ 1計算定量限。結(jié)果，5-HMF的定量限為0.013 ?g/mL。

2.5.7 精密度試驗(yàn) 精密量取“2.5.1”項(xiàng)下對照品溶液，于284 nm波長處連續(xù)測定吸光度6次，考察日內(nèi)精密度;連續(xù)測定3天，考察日間精密度。結(jié)果，5-HMF的日內(nèi)RSD為0.67%（n=6），日間RSD為1.27%（n=3），表明儀器精密度良好。

2.5.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取“2.1.1”項(xiàng)下溶媒為5%葡萄糖注射液的試驗(yàn)組輸液（配制比例30 ∶ 100）、“2.1.2”項(xiàng)下對照組輸液（配制比例30 ∶ 100）及“2.5.2”項(xiàng)下質(zhì)量濃度為23 mg/mL葡萄糖酸鈣水溶液各6份，于284 nm波長處測定吸光度。結(jié)果，RSD分別為1.90%、1.06%、1.21%（n= 6），表明該方法重復(fù)性良好。

2.5.9 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.5.1”項(xiàng)下對照品溶液和“2.1.1”項(xiàng)下溶媒為5%葡萄糖注射液的試驗(yàn)組輸液（配制比例30 ∶ 100），分別于室溫下配制后0、2、6、12、24 h時于284 nm波長處測定吸光度。結(jié)果，吸光度的RSD分別為0.75%、1.86%（n=5），表明溶液于室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.10 加樣回收率試驗(yàn) 由于葡萄糖酸鈣注射液于284 nm波長處僅有微弱吸收，因此準(zhǔn)確度參考加樣回收的方法進(jìn)行測定[9]。精密量取10%葡萄糖酸鈣注射液適量，加入“2.5.1”項(xiàng)下對照品貯備液，加水稀釋，混勻，分別制成5-HMF質(zhì)量濃度約2 ?g/mL+葡萄糖酸鈣23 mg/mL、5-HMF約2.5 ?g/mL+葡萄糖酸鈣23 mg/mL、5-HMF約3 ?g/mL+葡萄糖酸鈣23 mg/mL的樣品溶液各3份，于284 nm波長處測定上述9份溶液及23 mg/mL葡萄糖酸鈣水溶液的吸光度;所得吸光度分別扣除葡萄糖酸鈣水溶液的吸光度后，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算測得量并計算回收率。結(jié)果，平均回收率為105.23%（RSD=1.08%，n=9），表明該方法準(zhǔn)確度符合雜質(zhì)測定的相關(guān)要求[9]，詳見表2。

2.5.11 紫外吸收圖譜及5-HMF含量測定結(jié)果 取“2.1”項(xiàng)下配制后0、2、6、12、24 h時以5%葡萄糖注射液為溶媒的試驗(yàn)組輸液、對照組輸液各適量，于220～400 nm波長范圍內(nèi)掃描，得到紫外吸收圖譜并測定其在284 nm波長處的吸光度。以同法測定以5%、10%葡萄糖注射液為溶媒的空白對照組輸液和“2.5.2”項(xiàng)下葡萄糖酸鈣水溶液的紫外吸收圖譜及284 nm波長處的吸光度（空白對照組輸液的吸光度分別為0.142 4、0.116 2、0.098 2、0.338 6、0.286 7、0.254 6）。將測得的以5%葡萄糖注射液為溶媒的試驗(yàn)組輸液和對照組輸液吸光度分別扣除葡萄糖酸鈣水溶液吸光度（葡萄糖酸鈣水溶液的吸光度分別為0.021 9、0.063 6、0.104 1）后，按標(biāo)準(zhǔn)曲線計算5-HMF含量。結(jié)果，試驗(yàn)組輸液和對照組輸液的紫外吸收圖譜以及5-HMF的含量在24 h內(nèi)均無明顯變化，詳見表3、圖5（圖中，均以30 ∶ 100為例）。

為進(jìn)一步評價5-HMF的測定結(jié)果，按2020年版《中國藥典》（二部）葡萄糖注射液項(xiàng)下5-HMF的測定方法，用水對以5%和10%葡萄糖注射液為溶媒的輸液進(jìn)行稀釋（使葡萄糖含量為1%，m/V），并測定稀釋后所得溶液于284 nm波長處的吸光度[10]。結(jié)果，稀釋后所得溶液于284 nm波長處的吸光度遠(yuǎn)低于葡萄糖注射液規(guī)定限度（吸光度≤0.32）[10]，詳見表4。

3 討論

5-HMF的產(chǎn)生與葡萄糖注射液放置時間和pH值變化相關(guān)，當(dāng)pH值為3.5～4.0時，葡萄糖的穩(wěn)定性最好;當(dāng)pH值大于6時，葡萄糖的穩(wěn)定性下降[11]。2020年版《中國藥典》（二部）中葡萄糖酸鈣注射液項(xiàng)下規(guī)定，葡萄糖酸鈣注射液的pH值范圍為4.0～7.5[10]，高于葡萄糖注射液的pH范圍（3.2～6.5）。在本研究中，雖然，10%葡萄糖酸鈣注射液與5%、10%葡萄糖注射液混合后，所得輸液的pH均高于兩種溶液的初始pH值，但結(jié)果顯示，在室溫條件下配伍24 h后，5-HMF含量未有明顯變化，且符合2020年版《中國藥典》（二部）的規(guī)定[10]。

在輸液配制后24 h內(nèi)，試驗(yàn)組輸液和對照組輸液均為無色、澄清溶液，無可見異物，外觀性狀和pH值均未有明顯變化。不溶性微?？稍斐删植拷M織的栓塞和壞死，引發(fā)肉芽腫、熱原性反應(yīng)等不良反應(yīng)[12]?！吨袊幍洹罚ㄋ牟浚ψ⑸湟褐小?0、≥25 μm的不溶性微粒數(shù)量有明確規(guī)定[9]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組輸液和對照組輸液中≥10、≥25 μm的不溶性微粒數(shù)量無明顯變化，且符合藥典規(guī)定;但隨時間變化，小粒徑不溶性微粒略有增加，粒徑范圍主要為5～10 μm，但未發(fā)現(xiàn)此變化與溶液濃度及組別有相關(guān)性。9.0版《歐洲藥典》[13]、2015版《英國藥典》[14]及第17版《日本藥典》[15]與我國藥典對不溶性微粒的規(guī)定基本一致，但均無小粒徑微粒數(shù)量的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。在本研究中，由于試驗(yàn)組、對照組和空白對照組輸液中小粒徑不溶性微粒數(shù)量的變化情況基本相當(dāng);同時，參考塑料容器中小粒徑不溶性微粒數(shù)量的規(guī)定（每1 mL含≥5 μm的微粒不多于100粒）[16-18]，故筆者認(rèn)為10%葡萄糖酸鈣注射液與不同溶媒配伍后24 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)量的變化是可以接受的。

綜上所述，10%葡萄糖酸鈣注射液與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液配伍后所得輸液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，可根據(jù)臨床需要配伍使用。在臨床實(shí)踐中，雖然微生物污染的風(fēng)險較低，但仍不應(yīng)忽視該風(fēng)險的存在，因此輸液配制后應(yīng)盡可能在短時間內(nèi)使用。

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[11] 何伍，凌霄.含葡萄糖注射液中5-羥甲基糠醛限度的檢測方法[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（1）：47-49.

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[13] European Pharmacopoeia Commission. European pharmacopoeia[S]. 9.0 edition. Strasbourg：European Directorate for Quality Medicines，2017：335-337.

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[16] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）：YBB 00242004-2015[S]. 2015-12-01.

[17] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.多層共擠輸液用膜、袋通則：YBB 00342002-2015[S]. 2015-12-01.

[18] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.聚丙烯輸液瓶：YBB 00022002-2015[S]. 2015-12-01.

（收稿日期：2020-12-09 修回日期：2021-03-02）

（編輯：陳 宏）