動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣預(yù)測(cè)因素的臨床研究

乾棟梁 李 偉 柴爾青

甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

近年來(lái)，有賴于檢查手段的飛速發(fā)展和普及，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的檢出率明顯升高。雖然由于介入器材的飛速發(fā)展以及手術(shù)方式的改善，大部分患者均可順利完成手術(shù)，但因疾病本身復(fù)雜的病理生理學(xué)過(guò)程，術(shù)前面臨早期腦損傷，術(shù)后面臨腦血管痙攣及由其導(dǎo)致的遲發(fā)性梗死，以及癥狀性癲癇、再破裂及腦積水等并發(fā)癥［1-3］，整體預(yù)后仍較差，致死率及致殘率居高不下。據(jù)報(bào)道約50%的aSAH 患者會(huì)死亡，約15%患者面臨重度殘疾，只有20%～35%的患者臨床預(yù)后良好［4］。在aSAH的并發(fā)癥中，腦血管痙攣是最棘手的并發(fā)癥，盡管患者手術(shù)順利，但術(shù)后患者可能突然出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)，甚至意識(shí)障礙。

目前腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了很多理論試圖解釋其病理生理學(xué)機(jī)制，但均未被證實(shí)。有研究指出神經(jīng)炎癥反應(yīng)在其病理生理過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用，其作用機(jī)制可能包括出血對(duì)腦的損傷、皮層擴(kuò)散性去極化、微血栓形成、血液對(duì)血管壁的刺激、血管活性物質(zhì)的縮血管作用、血管壁的免疫和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等［5］。

在探索發(fā)病機(jī)制的同時(shí)，臨床也在尋找可靠易行的預(yù)測(cè)手段，以期能早期預(yù)測(cè)并干涉病程的發(fā)生發(fā)展。目前臨床常用經(jīng)顱腦部多普勒（transcranial Doppler，TCD）預(yù)測(cè)腦血管痙攣［6］。目前多認(rèn)為大腦中動(dòng)脈血流速度>120 cm/s 是TCD 診斷腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）的標(biāo)準(zhǔn)，且隨著血管痙攣程度加重而增快［7］。但TCD操作受限于操作人員的技術(shù)水平，其可靠性受限，且很多醫(yī)院并沒(méi)有條件行床旁TCD檢查，故臨床應(yīng)用進(jìn)一步受限。

CRP 作為炎癥反應(yīng)的高度一個(gè)敏感指標(biāo)，在一些研究中發(fā)現(xiàn)其可能與腦血管痙攣的發(fā)展相關(guān)。據(jù)報(bào)道患者入院時(shí)和術(shù)后早期的CRP水平升高可能對(duì)早期血管痙攣有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［8］。白細(xì)胞、CRP及血糖、電解質(zhì)等作為這一系列變化導(dǎo)致的結(jié)果己引起國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師的注意［9］，但相關(guān)研究有限。本研究旨在尋找入院時(shí)即能夠預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的預(yù)測(cè)因素，以期指導(dǎo)臨床診療。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017-01—2020-10 甘肅省人民醫(yī)院腦血管病中心收治的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)頭顱CT確診為SAH，且行DSA 檢查明確為aSAH；（2）年齡18～80 歲；（3）發(fā)病后24 h 內(nèi)入院，在48 h 內(nèi)完成動(dòng)脈瘤介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙者，外周血液病或其他嚴(yán)重的全身性疾病者；（2）惡性腫瘤或正在進(jìn)行抗腫瘤治療者；（3）既往有自身免疫系統(tǒng)疾病者（如住院期間新診斷出相關(guān)疾病排除在外）；（4）3 個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史者；（5）3 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死或心肌缺血史者；（6）術(shù)中由于手術(shù)操作導(dǎo)致的血管痙攣，且于手術(shù)結(jié)束時(shí)血管痙攣未恢復(fù)的患者；（7）入院前及入院時(shí)明確有泌尿系、肺部及其他部位感染者。納入151 例aSAH 病例，其中男98 例，女53例，年齡37～78 歲，2 組年齡、Fisher 評(píng)分、血糖/血鉀值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01），見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients in the two groups

1.2 研究方法根據(jù)術(shù)后DSA 或CTA、MRA 結(jié)果，將患者分為血管痙攣組和無(wú)血管痙攣組，收集入組患者的年齡、性別、入院時(shí)Hunt-Hess 分級(jí)、改良Fisher評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP水平、血糖、血鉀等一般資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)和百分率表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。繪制受試得工作曲線（ROC曲線）評(píng)估血糖/血鉀的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)計(jì)算約登指數(shù)尋找最佳截?cái)嘀?，?yīng)用Logistic回歸分析確定危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖/血鉀比值預(yù)測(cè)腦血管痙攣發(fā)生的ROC曲線使用ROC 曲線，尋找血糖/血鉀（G/K）最佳截?cái)嘀?，將連續(xù)性變量變?yōu)槎诸愖兞?。結(jié)果顯示，當(dāng)G/K=1.3737時(shí)，約登指數(shù)最大（約登指數(shù)0.802，靈敏度0.902，特異度0.9），是預(yù)測(cè)血管痙攣發(fā)生的最佳截?cái)嘀?。曲線下面積0.959，P=0，95%可信區(qū)間（0.931～0.987），見(jiàn)圖1。

圖1 血糖/血鉀比值預(yù)測(cè)腦血管痙攣發(fā)生的ROC曲線Figure 1 ROC curve of blood glucose/potassium ratio in predicting cerebral vasospasm

2.2 aSAH 患者發(fā)生腦血管痙攣的多因素回歸分析將一般資料P<0.2 的項(xiàng)目：年齡、改良Fisher 評(píng)分、白細(xì)胞（截?cái)嘀?.5×109個(gè)/L）、血CRP（截?cái)嘀?.0）、血糖/血鉀（截?cái)嘀?.3737）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示改良Fisher 評(píng)分、血糖/血糖是aSAH 患者發(fā)生血管痙攣的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 aSAH患者發(fā)生腦血管痙攣的多因素回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis for risk factors of cerebral vasospasm in aSAH

3 討論

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的治療難點(diǎn)不僅僅在于手術(shù)的難度，也在于圍手術(shù)期的管理。腦血管痙攣是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是患者致殘的重要原因之一［10］。據(jù)報(bào)道，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果高達(dá)70%的aSAH 患者可能并發(fā)腦血管痙攣［11］，本研究發(fā)現(xiàn)介入栓塞手術(shù)的aSAH患者腦血管痙攣發(fā)生率約30%。

腦血管痙攣是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理學(xué)結(jié)果，目前研究認(rèn)為炎癥機(jī)制、交感風(fēng)暴等因素參與其中。在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，大量的兒茶酚氨類物質(zhì)，如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等釋放，可導(dǎo)致心肌缺血、心律失常等并發(fā)癥，加重患者病情，同時(shí)大量?jī)翰璺影鳖愇镔|(zhì)會(huì)影響血管平滑肌的收縮，從而導(dǎo)致血管收縮舒張調(diào)節(jié)失衡［12-16］。

炎癥反應(yīng)在腦血管痙攣發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用己被國(guó)內(nèi)外研究所認(rèn)同［11］，不管是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)中，均己證實(shí)炎癥因素在aSAH患者腦血管痙攣的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要作用［17-18］。在aSAH患者的血液和CSF 中，白細(xì)胞數(shù)量明顯上升；此外，IL-1和IL-6及細(xì)胞間黏附分子-1、TNF-α、免疫球蛋白等在腦血管痙攣患者中明顯升高［19-22］。

目前研究證實(shí)白細(xì)胞在腦血管痙攣所致的缺血性惡化過(guò)程中發(fā)揮重要作用［23］。白細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧會(huì)擾亂血腦屏障功能，還可經(jīng)血管壁浸潤(rùn)至蛛網(wǎng)膜下腔，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子和內(nèi)皮素表達(dá)，引起氧化應(yīng)激，進(jìn)而引起腦血管痙攣［24］。研究認(rèn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)與aSAH 轉(zhuǎn)歸不良的相關(guān)性隨著出血后時(shí)間的變化而改變，出血后1 d 或4 d 的白細(xì)胞計(jì)數(shù)與腦血管痙攣的發(fā)生相關(guān)［25］。研究發(fā)現(xiàn)，在腦血管痙攣的發(fā)生過(guò)程中CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均升高，基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者轉(zhuǎn)歸不良風(fēng)險(xiǎn)增高，但在校正可能的混雜因素后喪失統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。CHAMLING等［27］對(duì)aSAH 患者不同時(shí)期的白細(xì)胞水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)白細(xì)胞水平及白細(xì)胞水平變化值均與腦血管痙攣的發(fā)生相關(guān)。CRP是一種急性期炎癥標(biāo)記物，是由IL-6刺激所產(chǎn)生。研究顯示SAH后發(fā)生腦血管痙攣患者的CRP 水平更高，且術(shù)后早期CRP水平增高與腦血管痙攣和轉(zhuǎn)歸不良相關(guān)［22］。CHAMLING 等［27］的研究也顯示，基線CRP 水平較高與腦血管痙攣的發(fā)生相關(guān)。研究認(rèn)為腦血管痙攣組患者的血漿CRP 水平明顯較非腦血管痙攣組高［26］。然而，也有研究顯示基線高CRP 水平對(duì)腦血管痙攣并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值［28］。本研究中2組白細(xì)胞、CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且分析危險(xiǎn)因素時(shí)未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性，其原因可能是白細(xì)胞增加是種非特異性反應(yīng)，可由多種刺激引起［29-30］，因此使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)腦血管痙攣的發(fā)生會(huì)存在一定的偏倚。而CPR水平增高通常是由感染性疾病引起的非特異性反應(yīng)，不能可靠地用作生物標(biāo)志物。

血糖升高己被證實(shí)和不良預(yù)后相關(guān)，HUANG等［31］在貓的SAH模型上研究認(rèn)為血糖升高會(huì)加重腦血管痙攣的程度。K+主要存在于細(xì)胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于Na-K-ATP 泵。兒茶酚氨類物質(zhì)可調(diào)節(jié)Na-K-ATP泵，并使血鉀下降。同時(shí)，兒茶酚氨類物質(zhì)可通過(guò)刺激胰高血糖素的分泌升高血糖，因此血糖/血鉀能反映體內(nèi)過(guò)量的兒茶酚氨類物質(zhì)，并可能作為腦血管痙攣的預(yù)測(cè)因子。

本研究發(fā)現(xiàn)，血糖/血鉀和血管痙攣的發(fā)生顯著相關(guān)，繪制ROC 曲線，通過(guò)Youden 指數(shù)尋找最佳截?cái)嘀?，發(fā)現(xiàn)血糖/血鉀為1.3737時(shí)，血管痙攣的發(fā)生明顯升高。因此，臨床可參考這個(gè)指標(biāo)，提高血管痙攣的早期識(shí)別，早期干預(yù)以提高患者的預(yù)后。改良Fisher 分級(jí)是根據(jù)出血量及出血是否破入腦室制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外均己認(rèn)可其與腦血管痙攣和遲發(fā)型腦梗死相關(guān)［32-38］，與本研究結(jié)論相同。研究發(fā)現(xiàn)，較高的Hunt-Hess以及較年輕的患者血管痙攣的程度更重［29］，但本研究因前期資料收集不完善，未對(duì)患者血管痙攣的嚴(yán)重程度進(jìn)一步行亞組分析，只簡(jiǎn)單劃分為有、無(wú)組，通過(guò)2組間的t檢驗(yàn)和多因素回歸分析均未發(fā)現(xiàn)2組間的差異。本研究為單中心研究，數(shù)據(jù)的收集混合有前瞻性和回顧性，期待更多中心以及前瞻性的研究來(lái)證實(shí)。